Efectos de los polimorfismos genéticos de CYP2B6 en la farmacocinética de efavirenz

El citocromo hepático humano P450 2B6 (CYP2B6) es una enzima clave en el metabolismo de una lista creciente de fármacos clínicamente importantes, sustancias químicas ambientales (p. tóxicos y carcinógenos) y sustancias endógenas. La expresión y actividad de esta enzima varía ampliamente entre individuos, probablemente debido a polimorfismos genéticos en el gen CYP2B6 e interacciones farmacológicas. Esta variabilidad, a su vez, probablemente contribuya a la respuesta variable a los fármacos metabolizados principalmente por CYP2B6. De hecho, varios fármacos que son sustratos de CYP2B6 muestran grandes diferencias farmacocinéticas entre individuos y su uso está asociado con interacciones farmacológicas impredecibles. Por lo tanto, identificar los mecanismos y factores que podrían influir en la actividad de CYP2B6 es importante para el uso seguro y eficaz de sus sustratos. Una característica importante de varios sustratos de CYP2B6 clínicamente importantes que incluyen efavirenz, nevirapina, ciclofosfamida, artemisinina e ifosfamida es su capacidad para mejorar su propia eliminación con dosis repetidas, un proceso conocido como autoinducción del metabolismo. Los fármacos que autoinducen el metabolismo también exhiben múltiples interacciones con enzimas metabolizadoras de fármacos distintas de CYP2B6 (p. CYP3A, CYP2C9 y CYP2C19) y transportadores de fármacos (p. glicoproteína p). Como la mayoría de estos medicamentos se utilizan en combinación con otros fármacos, su potencial para alterar la farmacocinética de los fármacos coadministrados es muy alto. Presumimos que las variantes genéticas de CYP2B6 que influyen en la expresión y actividad constitutivas de CYP2B6 contribuyen a la variabilidad interindividual en la exposición en estado estacionario de los fármacos autoinductores y en las interacciones farmacológicas que se producen. Determinaremos el impacto de las variantes genéticas de CYP2B6, generalmente el alelo CYP2B6*6, en el curso temporal y el alcance de la autoinducción del metabolismo y las consecuencias de la autoinducción diferencial en las interacciones farmacológicas, usando efavirenz (un sustrato conocido de CYP2B6 y un autoinductor) como una droga modelo. Por lo tanto, se evaluará la farmacocinética de efavirenz en dosis única (dosis oral de 600 mg) y en estado estacionario (600 mg/día) en sujetos sanos con genotipo para el alelo CYP2B6*6. Las concentraciones mínimas de efavirenz y sus metabolitos se recopilarán durante el curso del tratamiento con efavirenz. La exposición a efavirenz se comparará entre los genotipos después de la autoinducción. Se desarrollará un modelo farmacocinético de autoinducción para caracterizar la dinámica y el curso temporal de la autoinducción en los diferentes genotipos. El impacto potencial de las diferencias en la exposición a efavirenz en las interacciones farmacológicas se determinará midiendo la actividad in vivo de enzimas CYP seleccionadas, utilizando sondas de sustrato específicas de isoformas [omeprazol (CYP2C19), tolbutamida (CYP2C9), cafeína (CYP1A2) y midazolam (CYP3A) ] en dosis única y después de dosis múltiples (estado estacionario) con efavirenz.