Función de la glicoproteína P en enfermedades cerebrales

Objetivo

La enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (PD) y la demencia frontotemporal (FTD) están asociadas con la acumulación de material neurotóxico en el cerebro. El material potencialmente tóxico normalmente es restringido del cerebro por la glicoproteína P, una proteína transportadora expresada por las células endoteliales en la barrera hematoencefálica. La interrupción de la barrera hematoencefálica se ha informado en modelos animales de AD, PD y FTD, y la disfunción específica de P-gp se ha relacionado con la patología de AD y PD. Por lo tanto, la gp-P puede proteger contra ciertas enfermedades neurodegenerativas, y la disfunción de la gp-P puede ser un factor de riesgo para desarrollar AD, PD o FTD.

La tomografía por emisión de positrones (PET) puede medir la función P-gp. Si la función de la P-gp es anormal, un sustrato de la P-gp radiomarcado cruzará la barrera hematoencefálica y entrará en el cerebro. La función P-gp intacta, por otro lado, evitará que el sustrato ingrese al cerebro. Si la disfunción de la gp-P es un factor de riesgo para desarrollar AD, PD o FTD, entonces los pacientes con estas enfermedades deberían tener más sustrato radiomarcado en el cerebro que los controles sanos.

Hemos desarrollado un nuevo radioligando, [(11)C]N-desmetil-loperamida [(11)C]dLop), que es un sustrato de P-gp. Nuestro objetivo es utilizar imágenes PET con [(11)C]dLop para ver si la función de la gp-P se reduce en la EA, la EP y la FTD.

Población de estudio

En este protocolo, deseamos evaluar a 15 pacientes con AD, 15 pacientes con PD, 15 pacientes con FTD y 15 voluntarios sanos.

Diseño

Los sujetos se someterán a una evaluación con antecedentes, examen físico, ECG y análisis de laboratorio de sangre y orina. Los sujetos recibirán una PET cerebral dedicada con [(11)C]dLop y una resonancia magnética cerebral. Dado que la captación de [11C]dLop está influenciada por el flujo sanguíneo, se realizará una tomografía por emisión de positrones con [(15)O]H2O para determinar el flujo al cerebro.

Medidas de resultado

Nuestra medida de resultado será la cantidad de captación de [(11)C]dLop en el cerebro en pacientes con AD, PD y FTD y en controles sanos. La captación cerebral se medirá como el valor de captación estandarizado porcentual (%SUV). El SUV porcentual refleja la radiactividad cerebral medida después de la inyección de [(11)C]dLop, corregida por el peso del paciente y la dosis inyectada de [(11)C]dLop. Como medida de resultado exploratoria, también corregiremos la captación cerebral para el flujo sanguíneo cerebral. El flujo sanguíneo se determinará utilizando [(15)O]H2O PET.