- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT00692432
Factor inhibidor de macrófagos y proteína del grupo 1 de alta movilidad en niños sometidos a derivación cardiopulmonar
Factor inhibidor de macrófagos (MIF) y proteína del grupo 1 de alta movilidad (HMG-1) en niños sometidos a derivación cardiopulmonar
Introducción: En la literatura científica reciente, 2 proteínas, el factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) y la proteína del grupo 1 de alta movilidad (HMG-1), han surgido como importantes mediadores de la inflamación y la sepsis.
Hipótesis: MIF y HMG-1 estarán presentes en el suero de niños que han sido sometidos a circulación extracorpórea. El MIF estará presente en el miocardio de los niños que se han sometido a un bypass cardiopulmonar. La presencia de MIF y HMG-1 en el suero y MIF en el miocardio de niños sometidos a derivación se correlacionará con el resultado clínico.
Métodos: Estudiaremos un grupo de lactantes y niños sometidos a reparación quirúrgica de cardiopatías congénitas durante los cuales existe la expectativa de extirpación de tejido cardíaco. Los pacientes tendrán una evaluación de la función cardíaca mediante ecocardiografía, así como análisis de sangre para el factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina-6, interleucina-8, interleucina-10, MIF y HMG-1 antes de la cirugía. El tejido cardíaco, extraído como parte planificada del procedimiento, se obtendrá de los cirujanos cardiotorácicos y se analizará para detectar MIF y apoptosis, un mecanismo potencial de disfunción miocárdica mediada por MIF y/o HMG-1. El paciente será ingresado en la unidad de cuidados intensivos cardíacos después de la operación para recibir atención de rutina. Se obtendrá sangre a las 1, 8, 24, 28 y 72 horas después de la operación para los ensayos de citoquinas detallados anteriormente. La sangre se extraerá de catéteres venosos o arteriales permanentes colocados de forma rutinaria en el momento de la cirugía. Es poco probable que la cantidad de sangre extraída (-4 cc por muestra) cause algún compromiso hemodinámico o resulte en un reemplazo adicional de productos sanguíneos.
Tamaño de la muestra y plan de análisis: se inscribirán 30 sujetos para determinar la presencia o ausencia de MIF/HMG-1 en el suero y tejido cardíaco antes y después del bypass cardiopulmonar. Las estadísticas descriptivas de los datos demográficos de los pacientes y las variables de resultados clínicos se correlacionarán con las concentraciones séricas y miocárdicas de las diversas citoquinas.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
PROPÓSITO: Documentar la presencia o ausencia de citocinas proinflamatorias, factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) y proteína del grupo 1 de alta movilidad (HMG-1) en el suero y el miocardio de niños sometidos a circulación extracorpórea (CPB) y correlacionar la presencia o ausencia de estas citoquinas con resultado clínico después de la CEC
ANTECEDENTES: MIF, una proteína de 12,5 kD descubierta en la década de 1960 como una sustancia producida por linfocitos T sensibilizados implicados en la hipersensibilidad de tipo retardado, ha surgido como una citocina clave en la respuesta inmunitaria innata a estímulos infecciosos e inflamatorios. Las fuentes de MIF incluyen monocitos/macrófagos, pituitaria anterior, hígado, riñón, bazo y cerebro. El MIF se libera en respuesta a diversos estímulos, incluidos los lipopolisacáridos (LPS), la toxina 1 del síndrome de shock tóxico, el factor de necrosis tumoral (TNF) y el interferón (INF). Una vez liberado, el MIF promueve la secreción de otros mediadores proinflamatorios por parte de los macrófagos y las células T, intensificando así la respuesta inmunitaria del organismo. Además, MIF tiene la capacidad única de anular los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los glucocorticoides (Calandra et al., Nature Medicine, febrero de 2000). MIF en combinación con LPS potencia la letalidad en modelos de endotoxemia murina, y la administración de anticuerpos anti-MIF aumenta la supervivencia en modelos de sepsis murina. (Calandra et al., Nature Medicine, febrero de 2000). Además, los modelos de ratones knockout para MIF son resistentes a dosis letales de LPS (Bozza et al., J Exp Med, enero de 1999).
HMG-1, una proteína de 30kD descubierta en 1973, es una proteína asociada a cromatina no histónica que actúa como proteína de unión al ADN implicada en la estabilización de nucleosomas, facilitación de la transcripción de genes y modulador de la actividad del receptor de esteroides. Más recientemente, se ha implicado a la HMG-1 como una citocina derivada de monocitos/macrófagos que sirve como mediador tardío de la letalidad de las endotoxinas (Wang et al., Science 1999). Los macrófagos/monocitos murinos y humanos liberan grandes cantidades de HMG-1 18 horas después de la exposición a la endotoxina bacteriana. Los niveles séricos de HMG-1 aumentan entre 16 y 36 horas después de la administración de LPS en modelos de endotoxemia letal murina. La administración de anticuerpos anti-HMG atenúa la letalidad en estos modelos incluso cuando se administran 2 horas después de la exposición a LPS. La rHMG-1 purificada es letal para los ratones sensibles y resistentes a LPS. Los niveles de HMG-1 aumentan en pacientes con sepsis y son más altos en los no sobrevivientes que en los sobrevivientes. (Wang y col., Science 1999). Los niveles de HMG también aumentan en pacientes con shock hemorrágico (Ombrellino et al., Lancet 1999). HMG-1 induce la liberación de TNF por monocitos de sangre periférica humana cultivados (Andersson et al., J Exp Med, 2000).
El bypass cardiopulmonar (CPB) desencadena un estado inflamatorio asociado con endotoxemia y elevación de citocinas (Lequier et al., Chest, junio de 2000). Se sabe que las citocinas tienen efectos profundos sobre la función cardíaca en la sepsis. La depresión cardíaca ocurre comúnmente después de la CEC y puede estar relacionada con la elevación de citoquinas. Se desconoce el papel de MIF y HMG-1 en el estado inflamatorio inducido por CPB. Hemos demostrado la presencia de MIF en tejido cardíaco murino en respuesta a LPS y actualmente estamos realizando estudios de curso de tiempo y ensayos funcionales que examinan la respuesta de miocitos cardíacos murinos al estímulo MIF. Para examinar la relevancia clínica de nuestros datos de laboratorio y caracterizar mejor el estado inflamatorio que ocurre después de la CEC, nos gustaría obtener datos humanos que correlacionen los niveles de MIF en el suero y el miocardio humanos con el resultado clínico después de la CEC. Además, dado que la depresión miocárdica observada después de la CEC ocurre 12 a 24 horas después de la CEC, lo que sugiere que un mediador tardío de la inflamación puede ser importante en la depresión miocárdica posterior a la CEC, nos gustaría evaluar la presencia de HMG-1 en el suero de pacientes sometidos a CEC y correlacionar la presencia o ausencia de HMG-1 con el resultado clínico.
RESUMEN CONCISO DEL PROYECTO: Proponemos estudiar una población de bebés y niños que se someten a una reparación quirúrgica de una cardiopatía congénita durante la cual se espera que se extirpe el tejido cardíaco. Los pacientes tendrán una evaluación de la función cardíaca mediante ecocardiografía, así como análisis de sangre para el factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina-6, interleucina-8, interleucina-10, complemento 3a, MIF y HMG-1 antes de la cirugía. El tejido cardíaco extraído como parte planificada del procedimiento quirúrgico se analizará en busca de MIF y de evidencia de apoptosis, un mecanismo potencial de muerte celular y disfunción miocárdica en respuesta a MIF o HMG-1. Los pacientes serán monitoreados en la UCIP para una serie de indicadores de resultados clínicos que incluyen signos vitales, estado de líquidos, requerimiento de inotrópicos, estado ácido-base, etc. Se obtendrá sangre antes de la cirugía y a los 1, 8, 24, 48 y 72 horas después de la operación para ensayos de citoquinas para caracterizar la respuesta inflamatoria de cada paciente. Luego determinaremos si los niveles de MIF y/o HMG-1 se correlacionan con el resultado clínico.
FUENTES DEL MATERIAL DE INVESTIGACIÓN: Se obtendrá sangre antes y después de la operación como se describe. Se obtendrá tejido cardíaco en el momento de la cirugía como parte de rutina del procedimiento. Los ensayos bioquímicos realizados en las muestras son solo para fines de investigación. Los datos clínicos se obtendrán de los datos registrados de forma rutinaria en el expediente electrónico de la UCIP de cada paciente.
RECLUTAMIENTO DE SUJETOS: Los sujetos serán reclutados antes de la operación en la clínica de cardiología o en la UCIP. Uno de los investigadores del estudio obtendrá el consentimiento informado por escrito de un padre/tutor legal.
RIESGOS POTENCIALES: La participación en el estudio no supondrá ninguna molestia o estrés adicional para el paciente/la familia. La extracción de tejido cardíaco será una parte planificada de la reparación quirúrgica cardíaca, independientemente de la participación en el estudio. Las muestras de sangre se obtendrán de un catéter vascular permanente colocado de forma rutinaria antes de la cirugía y se recolectarán en los momentos en que normalmente se obtienen las pruebas pre y postoperatorias de rutina. La cantidad de sangre extraída (~4 cc/muestra) no debe causar ningún compromiso hemodinámico ni dar lugar a un reemplazo adicional de hemoderivados. Todos los pacientes recibirán la misma atención y control de calidad en la UCIP, independientemente de la participación en el estudio. Los pacientes no serán responsables de ningún costo generado únicamente por la investigación.
PRECAUCIONES ESPECIALES: Todas las muestras de sangre se obtendrán de forma estéril. El tejido cardíaco se obtendrá en el quirófano como parte rutinaria del procedimiento quirúrgico.
BIOSTATÍSTICA: Se seleccionará una muestra aleatoria de 30 sujetos para determinar si MIF y HMG-1 están presentes o no en el tejido cardíaco, así como en el suero obtenido antes y después de la CEC como se describe anteriormente. Las estadísticas descriptivas de los datos demográficos de los pacientes y las concentraciones plasmáticas y tisulares de las citoquinas indicadas se correlacionarán con las variables de resultados clínicos.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75235
- Children's Medical Center Dallas
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Cualquier niño menor de 5 años que se someta a una reparación quirúrgica de una cardiopatía congénita en CPB donde se espera la extirpación de tejido cardíaco.
- Consentimiento informado por escrito obtenido de un padre/tutor legal.
Criterio de exclusión:
- No se puede obtener el consentimiento informado
- Evidencia de infección en curso
- Inmunodeficiencia conocida
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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MIF y HMG-1 estarán presentes en el suero de niños que se han sometido a circulación extracorpórea. El MIF estará presente en el miocardio de los niños que se han sometido a un bypass cardiopulmonar.
Periodo de tiempo: 72 horas
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72 horas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Los niveles de MIF en suero humano y células miocárdicas se correlacionarán con el resultado clínico después de la CEC.
Periodo de tiempo: 72 horas
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72 horas
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La presencia o ausencia de HMG-1 en el suero de pacientes sometidos a CEC se correlacionará con el resultado clínico.
Periodo de tiempo: 72 horas
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72 horas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Leslie Garner, MD, UT Southwestern
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Palabras clave
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Otros números de identificación del estudio
- 0901-475
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