Clofarabina más citarabina versus terapia de inducción convencional y un estudio de trasplante de células NK en leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

El objetivo general de este protocolo es mejorar la tasa de curación de la leucemia mieloide aguda (LMA).

Compararemos la tasa de respuesta inmunológica completa después de un curso de terapia en pacientes que reciben citarabina + daunorrubicina + etopósido (ADE) con la de pacientes que reciben clofarabina + citarabina (Clo/AraC)

Los objetivos secundarios incluyen

• Calcular la supervivencia sin complicaciones (SSC) de los pacientes con riesgo estándar (SR) que reciben quimioterapia sola y la SSC de los pacientes con SR que reciben quimioterapia seguida de un trasplante de células asesinas naturales (NK).

Objetivos exploratorios:

• Determinar el genotipo de los receptores de células asesinas naturales (NK) y medir sus expresiones en el momento del diagnóstico y después de la terapia de inducción, y explorar las asociaciones de estas características con el resultado del tratamiento
• Evaluar el valor pronóstico de los niveles de enfermedad residual mínima en sangre periférica en el día 8 de inducción I
• Validar nuevos marcadores y métodos para la detección de enfermedad residual mínima (MRD)
• Identificar nuevos factores pronósticos mediante la aplicación de nuevas tecnologías al estudio de material de pacientes
• Identificar predictores farmacogenéticos, farmacocinéticos y farmacodinámicos para los resultados relacionados con el tratamiento en el contexto de la terapia sistémica utilizada en el protocolo.
• Describir el impacto de la profilaxis con antibióticos y antimicóticos en las infecciones bacterianas y fúngicas invasivas, la neutropenia febril, la hospitalización y la resistencia a los antibióticos.
• Determinar las características de rendimiento de los métodos de diagnóstico molecular de amplio rango para la detección de agentes bacterianos, fúngicos y virales, en comparación con los métodos actualmente en uso clínico de rutina.

El tratamiento se basará en las características citogenéticas y moleculares, la morfología y la respuesta a la terapia según lo evaluado por citometría de flujo. Los grupos de riesgo se definen a continuación. El plan de tratamiento general consistirá en quimioterapia para pacientes con LR, quimioterapia ± terapia con células NK para pacientes con SR y quimioterapia + trasplante de células madre (SCT) para pacientes con HR. Los pacientes con HR que no tengan un donante de células madre adecuado o que rechacen el SCT serán elegibles para la terapia con células NK.

Criterios de bajo riesgo (LR) (no elegible para SCT o terapia con células NK)

• Leucemia del factor de unión central (CBF) [t(8;21)/AML1-ETO o inv(16)/t(16;16)/CBF-MYH11,] y MRD < 0,1 % en el día 22, independientemente de otras características genéticas .
• Los pacientes con leucemia CBF que tienen MRD ≥ al 0,1 % en el día 22 o que tienen niveles crecientes de transcrito de fusión se considerarán SR y, por lo tanto, elegibles para la terapia con células NK.

Criterios de riesgo estándar (SR) (elegible para terapia con células NK)

• Ausencia de características de bajo o alto riesgo.
• Leucemia CBF con MRD ≥ 0,1 % en el día 22 o niveles crecientes de transcrito de fusión
• FLT3-ITD y MRD < 0,1 % en el día 22

Criterios de alto riesgo (HR) (candidatos para SCT; elegibles para terapia con células NK)

Presencia de una de las siguientes características:

• t(6;9), t(8;16), t(16;21), -7, -5 o 5q-
• FAB M0 o M6
• FAB M7 sin t(1;22)
• LMA relacionada con el tratamiento (secundaria)
• RAEB-2 o AML derivados de MDS anteriores
• FLT3-ITD y MRD ≥ 0,1 % en el día 22
• Todos los demás pacientes con mala respuesta a la terapia (deben tener una de las siguientes características) MRD ≥ al 5 % en el día 22 MRD ≥ al 0,1 % después de la inducción II

Terapia de inducción (2 cursos)

Todos los pacientes recibirán dos ciclos de terapia de inducción que incluirán un ciclo de citarabina, daunorrubicina y etopósido en dosis altas (HD-ADE) o un ciclo de clofarabina y citarabina (Clo/AraC), seguido de un ciclo de citarabina en dosis bajas , daunorrubicina y etopósido (LD-ADE). Los pacientes serán asignados al azar para recibir uno de los siguientes regímenes de inducción.

Inducción I: HD-ADE

Citarabina: 3 g/m2 IV durante 3 horas cada 12 horas x 6 dosis (días 1, 3, 5) Daunorrubicina: 50 mg/m2 (1,67 mg/kg para pacientes de menos de 10 kg) IV durante 6 horas los días 2, 4 , 6 (3 dosis) Etopósido: 100 mg/m2 IV durante 4 horas en los días 2-6 (5 dosis)

Inducción I: Clo/AraC

Clofarabina: 52 mg/m2 IV durante 2 horas en los días 1 a 5 (5 dosis) Citarabina: 1 gramo/m2 IV durante 2 horas en los días 1 a 5 (5 dosis; cada dosis comienza 4 horas después del inicio de clofarabina)

Inducción II: LD-ADE

Citarabina: 100 mg/m2 IV durante 30 minutos cada 12 horas los días 1 a 8 (16 dosis), Daunorubicina: 50 mg/m2 (1,67 mg/kg para pacientes de menos de 10 kg) IV durante 6 horas los días 2, 4, 6 (3 dosis) Etopósido: 100 mg/m2 IV durante 4 horas en los días 1-5 (5 dosis)

Inducción II para pacientes con FLT3-ITD: LD-ADE + Sorafenib

Los pacientes con FLT3-ITD tomarán Sorafenib, 400 mg/m2 por día, por vía oral en dos dosis divididas (200 mg/m2/dosis BID) comenzando un día después de completar la Inducción II y continuando durante 21 días. Los pacientes con FLT3-ITD que no experimente toxicidad relacionada con sorafenib también recibirá un curso de 21 días de sorafenib después de cursos posteriores de quimioterapia.

Inducción II para otros pacientes con HR: LD-ADE + vorinostat

[NOTA: Las instituciones colaboradoras pueden optar por no recibir tratamiento con vorinostat. Si un sitio opta por no participar, entonces todos los pacientes correspondientes en ese sitio recibirán la terapia de inducción estándar con LD-ADE (sin vorinostat).]

Los pacientes con AML M7 sin t(1;22) y otros pacientes con AR sin FLT3-ITD serán tratados con una combinación de vorinostat y LD-ADE. Vorinostat se administrará por vía oral durante 3 días (días -2, -1, 0) antes del inicio de la quimioterapia de inducción II.

Los pacientes del subgrupo especial HR con MRD < 0,1 % pueden proceder directamente a SCT después de la Inducción I si hay un donante adecuado disponible y el trasplante se puede realizar sin demora.

Consolidación I:

Mitoxantrona: 12 mg/m2 (0,4 mg/kg para pacientes de menos de 10 kg) IV durante 1 hora los días 3-5 (3 dosis) Citarabina: 1 g/m2 IV durante 2 horas cada 12 horas los días 1-4 ( 8 dosis)

Consolidación II:

Citarabina 3 g/m2 IV durante 3 horas cada 12 horas los días 1, 2, 8, 9 (8 dosis). Erwinia Asparaginase 25.000 Unidades/m2 (833 Unidades/kg para lactantes < 1 mes de edad, o para lactantes < 3 meses de edad que nacieron significativamente prematuros definidos como < 36 semanas de gestación) IM o IV durante 1 hora, 3 horas después de la 4ª y 8ª dosis de citarabina.

Terapia de células NK Los pacientes de riesgo estándar que tienen un familiar mayor de 18 años que no coincide con KIR se someterán a un trasplante de células NK. Además, los pacientes con HR que no tengan un donante de células madre adecuado o que rechacen el SCT serán elegibles para la terapia con células NK si tienen un familiar con KIR incompatible.

Esquema de tratamiento Día -7: Ciclofosfamida 60 mg/kg IV durante 1 hora. Mesna 15 mg/kg/dosis IV Días -6 a -2: Fludarabina 25 mg/m2/día IV durante 30 minutos (5 dosis) Días -1, +1, +3, +5, +7, +9: IL -2 1 millón de unidades/m2 por vía subcutánea Día -1: Feresis del donante Día 0: Infusión de células NK

No se pueden administrar esteroides, incluido el uso de hidrocortisona como premedicación, a los pacientes durante los 3 días anteriores a la infusión de células NK o durante los primeros 7 días posteriores a la infusión.

terapia del SNC

La terapia intratecal triple con metotrexato, hidrocortisona y citarabina (MHA) se utilizará para todas las terapias del SNC en las dosis:

< 1 año metotrexato 6 mg, hidrocortisona 12 mg, citarabina 18 mg, 1-2 años metotrexato 8 mg, hidrocortisona 16 mg, citarabina 24 mg, 2-3 años metotrexato 10 mg, hidrocortisona 20 mg, citarabina 30 mg, > 3 años metotrexato 12 mg, hidrocortisona 24 mg, citarabina 36 mg

El rescate de leucovorina (5 mg/m2 por dosis; 5 mg como máximo por dosis) se administrará por vía oral o intravenosa a las 24 y 30 horas después de cada tratamiento con MHA IT.

Los pacientes sin evidencia de enfermedad del SNC \[(es decir, sin células blásticas leucémicas en la citocentrifugación del líquido cefalorraquídeo (LCR)] recibirán 4 dosis totales de terapia intratecal, administradas a intervalos de aproximadamente un mes o al comienzo de cada uno de los primeros 4 cursos de quimioterapia. La terapia IT no se administrará antes de la terapia con células NK.

Los pacientes con leucemia manifiesta del SNC (menos o igual a 5 leucocitos por l de LCR y presencia de células blásticas leucémicas en la citocentrifugación del LCR) recibirán terapia intratecal semanal hasta que el LCR esté libre de células blásticas (número mínimo de dosis, 4). Luego, estos pacientes recibirán 4 dosis adicionales de terapia intratecal (número total mínimo de dosis, 8) a intervalos de aproximadamente 1 mes (generalmente administradas con cada curso posterior de quimioterapia). La terapia IT no se administrará antes de la terapia con células NK.

Los pacientes con < 5 leucocitos por mul de LCR y la presencia de células blásticas leucémicas en el citocentrifugado de LCR (CNS2) recibirán terapia intratecal semanal hasta que el LCR esté libre de células blásticas. Luego, estos pacientes recibirán 4 dosis adicionales de terapia intratecal a intervalos de aproximadamente 1 mes (generalmente administradas con cada curso posterior de quimioterapia). La terapia IT no se administrará antes de la terapia con células NK.

Los pacientes que no pueden someterse a una punción lumbar y reciben terapia intratecal antes de comenzar la inducción I deben ser tratados como SNC2 a menos que tengan leucemia del SNC manifiesta (SNC3).