Dosis múltiple de ciprofloxacina para el cólera en adultos

El cólera es causado por la infección del intestino humano con Vibrio cholerae O1 o V. cholerae O139. Es un problema de salud importante en muchos países en desarrollo, incluido Bangladesh.1 La importancia del cólera como problema de salud pública mundial es evidente por el gran número de países afectados por epidemias de cólera.2 Los datos del sistema de Vigilancia de Enfermedades Diarreicas del Hospital de Dhaka demostraron que V. cholera O1 fue el patógeno aislado con mayor frecuencia (617/2068, es decir, 30 %) en pacientes que acudieron al hospital con enfermedades diarreicas en 2006. Al extrapolar el número de pacientes inscritos en el sistema de vigilancia, estimamos que más de 30.000 del total de 106.531 pacientes que asistieron al hospital en 2006 tenían cólera, una gran cantidad de pacientes.

Al igual que otras enfermedades diarreicas, la prevención y el tratamiento de la deshidratación mediante el uso de fluidos orales y/o intravenosos apropiados es el pilar del tratamiento del cólera, independientemente de su gravedad. Sin embargo, la terapia antimicrobiana adecuada es una terapia adjunta muy útil que reduce la duración de la diarrea, el volumen de las heces diarreicas (por lo tanto, la cantidad de fluidos orales e intravenosos) y también la duración de la excreción fecal del patógeno, V. cholerae O1 y O139 en aproximadamente un 50%. 3-6 Con base en estas observaciones realizadas en numerosos ensayos clínicos, se recomienda el uso rutinario de una terapia antimicrobiana adecuada en el manejo del cólera grave, tanto en adultos como en niños. Los tres beneficios, como se describió anteriormente, son muy importantes en entornos con recursos limitados donde el cólera es endémico y también durante brotes epidémicos.

La transmisión nosocomial del cólera también se ha reconocido cada vez más como un problema importante,7 y la reducción de la duración de la excreción de Vibrio cholerae en las heces asociada con la terapia antimicrobiana adecuada probablemente disminuirá la tasa de infección nosocomial. Por último, al acortar el curso de la enfermedad, los pacientes y sus familias pueden volver más rápidamente a su vida normal, disminuyendo su carga financiera, lo que es de particular relevancia para la población socioeconómicamente desfavorecida que comparte de manera desproporcionada la mayor parte de la carga de la enfermedad del cólera. .

Desde el momento de los ensayos controlados iniciales de la terapia antimicrobiana para el cólera, hace casi cuatro décadas,3 se ha evaluado la utilidad de varios agentes antimicrobianos en el tratamiento del cólera. Se ha encontrado que la tetraciclina, el cloranfenicol, la doxiciclina, la furazolidona y la trimetoprima-sulfametoxazol son eficaces en el tratamiento del cólera cuando se administran en dosis múltiples durante 3 días.8-14 La tetraciclina y su congénere de acción prolongada, la doxiciclina, también son eficaces cuando se administran en dosis orales únicas de 1 o 2 g y de 200 o 300 mg, respectivamente, en adultos.13, 14 El vómito es un problema común en asociación con la terapia con doxiciclina y el problema es mayor cuando se usa doxiciclina en dosis de 300 mg (39 %) en comparación con cuando se usa en dosis de 200 mg (30 %); sin embargo, la eficacia terapéutica es mejor con la dosis más alta (la duración media de la diarrea fue de 32h vs. 40h respectivamente.14

La resistencia a los antimicrobianos se ha convertido ahora en un problema importante en el tratamiento clínico del cólera. Por ejemplo, en 2006, prácticamente todas las 683 cepas clínicas de V. cholerae O1 aisladas de pacientes que acudieron al Hospital de Dhaka eran multirresistentes, con un 100 % de resistencia a la ampicilina, la furazolidona y el cotrimoxazol, un 83 % a la eritromicina y un 85 % a la tetraciclina. .15 Todas las cepas de V. cholerae siguieron siendo sensibles a la ciprofloxacina mediante la prueba de difusión en disco, pero en la prueba E se observó que su CIM había aumentado de 0,002 µg/ml durante 1993-2003 a 0,250-0,380 µg/ml en 2006

La resistencia de V. cholerae a medicamentos de uso común como tetraciclina, doxiciclina, furazolidona y trimetoprima-sulfametoxazol también se ha informado en Asia, África y América Latina,17-20 A principios de la década de 1990, aumentó la prevalencia de V. cholerae resistente a los antimicrobianos de uso común. en el tratamiento del cólera (tetraciclina, ampicilina, cotrimoxazol) llevó a nuestro grupo y a otros a realizar una serie de ensayos para identificar nuevos agentes afectivos para el tratamiento del cólera. Evaluamos la ciprofloxacina tanto en adultos como en niños infectados con V. cholerae O1 y O139, y observamos muy buenas tasas de respuesta tanto clínica como bacteriológica cuando se usa en dosis múltiples o en una sola dosis administrada una sola vez.11, 21, 22

El ciprofloxacino pertenece a la clase de fármacos denominados fluoroquinolonas, que actúan bloqueando la acción de la ADN girasa bacteriana.23 Esta enzima, que no está presente en las células humanas, es la responsable del superenrollamiento del ADN bacteriano, elemento esencial para las funciones del ADN24. Sin la estructura tridimensional del ADN, la célula no puede replicarse y, por lo tanto, el crecimiento bacteriano se detiene rápidamente. La ciprofloxacina es la más activa de las 4-quinolonas fluoradas (ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina) contra los patógenos bacterianos de la diarrea in vitro según lo evaluado por MIC. Tiene una vida media sérica relativamente larga.25 Debido a sus múltiples mecanismos de excreción, los niveles tóxicos de quinolonas no suelen acumularse en el organismo. La experiencia sugiere que la resistencia contra el ciprofloxacino se desarrolla mucho más lentamente que contra el agente de quinolona más antiguo, como el ácido nalidíxico, ya que la tasa de mutación espontánea es mucho más baja y se requieren múltiples mutaciones para conferir una resistencia franca.26, 27 Sin embargo, los aumentos en la MIC pueden ocurrir con una sola mutación, y esta es la secuencia probable que ha ocurrido entre los aislamientos de V. cholerae que circulan actualmente en Bangladesh.

Debido a la resistencia a otros agentes y la susceptibilidad de los aislamientos a la ciprofloxacina in vitro, las pruebas de difusión en disco, los hospitales Dhaka y Matlab de ICDDR, B cambiaron su política de tratamiento (principios de 2005) a una terapia de ciprofloxacina de dosis única para el tratamiento del cólera independientemente de los pacientes. ' edad, excepto para el cólera en mujeres embarazadas. Sin embargo, los médicos experimentados del Hospital de Dhaka notaron rápidamente una respuesta clínica subóptima a la terapia con ciprofloxacino: mayor producción de heces y hospitalización más prolongada. Una revisión rápida del estudio clínico que publicamos recientemente en el New England Journal of Medicine confirmó estos hallazgos.28 En ese estudio, solo 26 (27 %) de 98 pacientes que estaban infectados con V. cholerae O1 experimentaron una respuesta clínica óptima a la dosis única de ciprofloxacino, mientras que solo 10 (10 %) de los 98 pacientes tuvieron una curación bacteriológica, como se define en el protocolo. La determinación eventual de las CIM de las cepas de V. cholerae de ese estudio reveló que la respuesta clínica y bacteriológica inferior a la ciprofloxacina se asoció con un aumento en los valores de CIM.29 La Tabla 1 a continuación muestra el aumento en los valores de CIM de ciprofloxacina que se observaron durante 1993-1994 cuando realizamos por primera vez ensayos clínicos con ciprofloxacina en los años siguientes, incluso en 2005, cuando se introdujo por primera vez la ciprofloxacina para uso de rutina en el tratamiento del cólera en el Hospital de Dhaka. Podemos ver que la mediana de los MIC ha aumentado aproximadamente cien veces entre 1993 y 2006.