Nilotinib 800 mg e imatinib 800 mg para el tratamiento de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (Gist) refractarios a imatinib 400 mg (MACS0375)

Criterios de inclusión:

• Proporcionar un consentimiento informado por escrito.
• Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad.
• Diagnóstico confirmado histológicamente de GIST de cualquier localización anatómica, irresecable y/o metastásico o recurrente.
• Progresión documentada de la enfermedad según RECIST 1.0. Documentación de la progresión requerida por 2 tomografías computarizadas o 2 resonancias magnéticas dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización (una imagen documentará la lesión y la otra documentará la progresión por el crecimiento de la(s) lesión(es) o la presencia de nueva(s) lesión(es)). El intervalo entre las 2 imágenes no debe ser mayor a 6 meses de diferencia. Los escaneos se proporcionarán al CRO de imágenes seleccionado.
• La progresión documentada de la enfermedad debe ocurrir mientras se recibe imatinib 400 mg PO q.d. La terapia con imatinib podría ser para (1) GIST irresecable; (2) GIST metastásico; o (3) GIST recurrente durante la terapia adyuvante con imatinib o GIST recurrente después de la terapia adyuvante con imatinib.
• Tinción inmunohistoquímica positiva para c-KIT (CD117) o tinción negativa para KIT, pero con tinción positiva para DOG1 o una mutación identificada en los genes KIT o PDGFR.
• Presencia de al menos una lesión medible según RECIST 1.0, definida como una lesión que puede medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales (tomografía computarizada o resonancia magnética convencional) o como ≥ 10 mm con Tomografía computarizada en espiral. Las lesiones en áreas previamente irradiadas pueden considerarse medibles solo si han demostrado una clara evidencia de progresión desde la radioterapia.
• Un estado funcional de 0, 1 o 2 según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) (Oken et al 1982) (Apéndice A).
• Función adecuada de los órganos, como lo indican todos los siguientes:
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3500/mm3;
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3;
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L;
• Bilirrubina total ≤ 1,5 X ULN (< 3,0 X ULN si está relacionado con una enfermedad);
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el LSN, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso AST y ALT deben ser ≤ 5 veces el LSN;
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el ULN;
• Amilasa y lipasa séricas ≤1,5 ​​X LSN;
• Fosfatasa alcalina ≤2,5 X ULN (≤ 5,0 X ULN si está relacionada con una enfermedad);
• Potasio, fósforo, magnesio y calcio séricos ≥ LLN [límite inferior de normalidad] o corregible con suplementos antes de la primera dosis del fármaco del estudio. (Calcio total corregido por albúmina sérica)
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al registro.
• Las pacientes fértiles (mujeres) deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante la duración del estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del estudio.

Criterio de exclusión:

• Uso previo de dosis de imatinib superiores a 400 mg q.d. o uso previo de cualquier otro inhibidor de tirosina-quinasa.
• Progresión del tumor después de suspender imatinib 400 mg q.d.
• No se permite ningún fármaco citotóxico en investigación ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosurea o mitomicina C) antes de la visita de selección (V100), a excepción de la terapia con imatinib.
• Tratamientos citotóxicos o antineoplásicos, como quimioterapia, inmunoterapia, modificadores de la respuesta biológica o radioterapia.
• Si la única lesión medible fue previamente irradiada y no ha mostrado evidencia clara de progresión desde la radioterapia, el paciente no puede ser incluido.
• Enfermedad médica o psiquiátrica concomitante grave no controlada.
• Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:
• FEVI < 45% o por debajo del límite inferior institucional del rango normal (el que sea mayor) confirmado por ECHO o Muga
• Incapacidad para determinar el intervalo QT en el ECG
• Bloqueo completo de rama izquierda del haz
• Bloqueo de rama derecha más hemibloqueo anterior o posterior izquierdo
• Uso de un marcapasos con marcapasos ventricular
• Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo
• Antecedentes o presencia de taquiarritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas
• Bradicardia en reposo clínicamente significativa (<50 lpm);
• QTcF >450 mseg en el ECG de detección (utilizando la fórmula QTcF). Si QTc >450 y los electrolitos no están dentro de los rangos normales, se deben corregir los electrolitos y luego se debe volver a examinar al paciente para QTc;
• Antecedentes o signos clínicos de infarto de miocardio en el año anterior al ingreso al estudio
• Antecedentes de angina inestable en el año anterior al ingreso al estudio
• Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión no controlada).
• El tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., eritromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir, mibefradil) y el tratamiento no se pueden suspender ni cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio. (Apéndice B).
• El tratamiento con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbitol, hierba de San Juan), y el tratamiento no se puede interrumpir ni cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Pacientes que usan medicamentos que han sido documentados para prolongar el intervalo QT (consulte el Apéndice B para obtener una lista completa).
• Deterioro de grado 3 o superior de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción).
• Antecedentes de pancreatitis aguda dentro del año anterior al ingreso al estudio o antecedentes médicos de pancreatitis crónica.
• Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente es clínicamente significativa o actualmente requiere una intervención activa.
• Pacientes con cualquier otra afección médica o quirúrgica clínicamente significativa que, según el criterio de los investigadores, deba impedir la participación; (es decir: enfermedad renal grave no relacionada con tumor, enfermedad hepática activa o crónica; se pueden incluir portadores del virus de la hepatitis B o C con pruebas de función hepática normales, como se describe anteriormente). Esto incluye pacientes con un trastorno hemorrágico adquirido no relacionado con el cáncer.
• Uso de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio o uso previsto de un agente en investigación durante el estudio.
• Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o imposibilidad de otorgar el consentimiento.
• Mujeres embarazadas, en período de lactancia o en edad fértil sin una prueba de embarazo en suero negativa al inicio del estudio. Pacientes masculinos o femeninos en edad fértil que no estén dispuestos a usar anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el ensayo y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles.
• Incapacidad para cumplir con el protocolo de estudio.
• Pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC. Nota: Los pacientes sin signos y síntomas clínicos de afectación del SNC no necesitan someterse a una TC/RM del cerebro.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización o aquellos que no se han recuperado de una cirugía previa

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo