Un estudio clínico para pacientes con hipotensión ortostática neurogénica (NOH) usando droxidopa (NOH301)
Estudio multicéntrico de fase III para evaluar el efecto clínico de la droxidopa en sujetos con insuficiencia autonómica primaria, deficiencia de dopamina beta hidroxilasa o neuropatía no diabética y NOH sintomática
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La presión arterial sistólica se reduce de forma transitoria y mínima en individuos sanos al ponerse de pie. Los mecanismos de retroalimentación fisiológicos normales funcionan a través de vías mediadas por mecanismos neurales para mantener la presión arterial estacionaria y, por lo tanto, mantener una perfusión cerebral adecuada. Los mecanismos compensatorios que regulan la presión arterial al ponerse de pie son disfuncionales en sujetos con hipotensión ortostática (OH), una condición que puede conducir a una perfusión cerebral inadecuada con síntomas acompañantes de síncope, mareos o aturdimiento, inestabilidad y visión borrosa o deteriorada, entre otros síntomas.
El sistema nervioso autónomo tiene un papel central en la regulación de la presión arterial. La insuficiencia autonómica primaria se manifiesta en una variedad de síndromes. La hipotensión ortostática es un síntoma de presentación habitual. La falla autonómica primaria puede ser el diagnóstico principal, y las clasificaciones incluyen falla autonómica pura (FAP), también llamada hipotensión ortostática idiopática (síndrome de Bradbury-Eggleston), falla autonómica con atrofia multisistémica (síndrome de Shy-Drager) y también enfermedad de Parkinson. Independientemente de la afección primaria, la disfunción autonómica subyace a la hipotensión ortostática.
La hipotensión ortostática puede ser una condición severamente incapacitante que puede interferir seriamente con la calidad de vida de los sujetos afectados. Las opciones terapéuticas actualmente disponibles brindan algún alivio sintomático en un subconjunto de sujetos, pero son relativamente ineficaces y, a menudo, van acompañadas de efectos secundarios graves que limitan su utilidad. Las prendas de apoyo (leotardo ajustado) pueden resultar útiles en algunos sujetos, pero es difícil ponerse sin la ayuda de la familia o de enfermería, especialmente para los sujetos mayores. La midodrina, la fludrocortisona, el metilfenidato, la efedrina, la indometacina y la dihidroergotamina se encuentran entre algunas de las intervenciones farmacológicas que se han utilizado para tratar la hipotensión ortostática, aunque solo la midodrina está específicamente aprobada para esta indicación. Las limitaciones de estas opciones terapéuticas disponibles en la actualidad, y la naturaleza incapacitante y, a menudo, el curso progresivo de la enfermedad, apuntan a la necesidad de una alternativa terapéutica mejorada.
El estudio de diseño de retiro actual medirá la eficacia de la droxidopa sobre los síntomas de hipotensión ortostática neurogénica en pacientes aleatorizados para continuar con el tratamiento con droxidopa versus placebo, luego de 14 días de tratamiento doble ciego.
droxidopa
droxidopa [también conocida como L-treo-3,4-dihidroxifenilserina, L-treo-DOPS o L-DOPS] es la denominación común internacional (DCI) de un aminoácido sintético precursor de la norepinefrina (NE), que fue desarrollado originalmente por Sumitomo Pharmaceuticals Co., Limited, Japón. Ha sido aprobado para su uso en Japón desde 1989. Se ha demostrado que la droxidopa mejora los síntomas de la hipotensión ortostática que resultan de una variedad de afecciones, incluido el síndrome de Shy Drager (atrofia multisistémica), insuficiencia autonómica pura y enfermedad de Parkinson. Hay cuatro estereoisómeros de DOPS; sin embargo, solo el enantiómero L-treo (droxidopa) es biológicamente activo.
El mecanismo exacto de acción de la droxidopa en el tratamiento de la NOH sintomática no se ha definido con precisión; sin embargo, sus propiedades de reposición de NE con la recuperación concomitante de la disminución de la actividad noradrenérgica se consideran de gran importancia.
Droxidopa se comercializa en Japón desde 1989. Los datos de los estudios clínicos y los programas de vigilancia posteriores a la comercialización realizados en Japón muestran que las reacciones adversas al medicamento más comúnmente notificadas con droxidopa son aumento de la presión arterial, náuseas y dolor de cabeza. En los estudios clínicos, la prevalencia y la gravedad de los efectos adversos de la droxidopa parecen ser similares a las notificadas por el grupo de control con placebo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canadá, T2N 4N1
- University of Calgary
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Edmonton, Alberta, Canadá, T5G 0B7
- University of Alberta
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Manitoba
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Winnipeg, Manitoba, Canadá, R3J 2H7
- Movment Disorder Clinic Deer lodge Centre
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Nova Scotia
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Halifax, Nova Scotia, Canadá, GB3J 3T1
- David B. King, - Private Clinic
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Ontario
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London, Ontario, Canadá, N6A 5A5
- London Health Sciences Centre, UH
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Toranto, Ontario, Canadá, M5T 2S8
- UHNresearch
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H2W 1 R7
- IRCM
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Alabama
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Huntsville, Alabama, Estados Unidos, 35801
- North Alabama Neuroscience
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Arizona
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Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85340
- Mayo Clinic-Arizona
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Arkansas
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Little Rock, Arkansas, Estados Unidos, 72205
- Arkansas Cardiology
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California
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Irvine, California, Estados Unidos, 92697
- University of California, Irvine
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Florida
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Bradenton, Florida, Estados Unidos, 34205
- Bradenton Neurology, Inc
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St. Petersburg, Florida, Estados Unidos, 33701
- Suncoast Neuroscience Associates, Inc
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Kansas
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Kansas City, Kansas, Estados Unidos, 66160
- University of Kansas Medical Center
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- Cncs, Ninds,Nih
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Mississippi
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Hattiesburg, Mississippi, Estados Unidos, 39401
- Nerological Reserch Center at Hattiesburg
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New York
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Manshasette, New York, Estados Unidos, 11030
- North Shore Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19107
- Pennsylvania Hospital of the University of PA Health System- Department of Neurology
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Upland, Pennsylvania, Estados Unidos, 19013
- HAN Neurological Associates
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Baylor College of Medicine
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Washington
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Kirkland, Washington, Estados Unidos, 98034
- Evergreen Hospital Medical Center; Booth Gardner Parkinson's Care Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Para ser elegible para la inclusión, cada paciente debe cumplir con los siguientes criterios:
- Hombre o mujer y mayor de 18 años
- Diagnóstico clínico de hipotensión ortostática asociada con insuficiencia autonómica primaria (PD, MSA y PAF), deficiencia de dopamina beta hidroxilasa o neuropatías autonómicas no diabéticas
- Una caída documentada de la presión arterial sistólica de al menos 20 mmHg, o de la presión arterial diastólica de al menos 10 mmHg, dentro de los 3 minutos posteriores a ponerse de pie;
- Proporcionar consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y entender que puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su futura atención médica.
Criterio de exclusión:
- Actualmente tomando efedrina o midodrina
- Los pacientes que toman efedrina o midodrina deben dejar de tomar estos medicamentos al menos 2 días antes de su visita inicial (Visita 2).
- Se permite el uso de medicamentos antihipertensivos de acción corta a la hora de acostarse.
- Toma actualmente medicamentos antidepresivos tricíclicos u otros inhibidores de la recaptación de norepinefrina;
- Han cambiado la dosis, la frecuencia o el tipo de medicamento recetado, dentro de las dos semanas posteriores al inicio del estudio (excluyendo efedrina y midodrina)
- Antecedentes de consumo de alcohol más que moderado
- Antecedentes de abuso conocido o sospechado de drogas o sustancias
- Mujeres en edad fértil que no usan un método anticonceptivo médicamente aceptado
- Para WOCP, se debe realizar una prueba de embarazo de beta HCG en suero en la selección, y se debe realizar una prueba de embarazo en orina al inicio y al finalizar el estudio; los resultados deben ser negativos en la selección y al inicio del estudio para que el paciente reciba la medicación del estudio.
- Varones sexualmente activos cuya pareja sea una WOCP y que no acepten usar condones durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis;
- Mujeres que están embarazadas o amamantando
- Hipersensibilidad conocida o sospechada al medicamento del estudio o a cualquiera de sus componentes
- Hipertensión severa sostenida preexistente (PA 180/110 mmHg en la posición sentada)
- Tiene fibrilación auricular o, en opinión del investigador, tiene cualquier otra arritmia cardíaca significativa
- Cualquier otra enfermedad sistémica, hepática, cardíaca o renal significativa
- Diabetes mellitus o insípida
- Tiene antecedentes de glaucoma de ángulo cerrado
- Tiene una malignidad conocida o sospechada
- Tener un nivel de creatinina sérica > 130 mmol/L
- Pacientes con enfermedad gastrointestinal conocida u otro trastorno gastrointestinal que, en opinión del investigador, pueda afectar la absorción del fármaco del estudio.
- En opinión del investigador, tener anomalías clínicamente significativas en el examen clínico o en las pruebas de laboratorio.
- En opinión del investigador, no pueden cooperar adecuadamente debido a la situación individual o familiar.
- En opinión del investigador, padece un trastorno mental que interfiere con el diagnóstico y/o con la realización del estudio, p. esquizofrenia, depresión mayor, demencia
- No pueden o no están dispuestos a cumplir con los requisitos del estudio durante la duración del estudio.
- Haber participado en otro ensayo clínico con un agente en investigación (incluido el paciente designado o el protocolo de uso compasivo) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio
- Inscripción previa en el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Droxidopa
100 mg, oral, tres veces al día 200 mg, oral, tres veces al día 300 mg, oral, tres veces al día 400 mg, oral, tres veces al día 500 mg, oral, tres veces al día 600 mg, oral, tres veces al día
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100 mg, oral, tres veces al día 200 mg, oral, tres veces al día 300 mg, oral, tres veces al día 400 mg, oral, tres veces al día 500 mg, oral, tres veces al día 600 mg, oral, tres veces al día
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Comparador de placebos: Placebo
100 mg, oral, tres veces al día 200 mg, oral, tres veces al día 300 mg, oral, tres veces al día 400 mg, oral, tres veces al día 500 mg, oral, tres veces al día 600 mg, oral, tres veces al día
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100 mg, oral, tres veces al día 200 mg, oral, tres veces al día 300 mg, oral, tres veces al día 400 mg, oral, tres veces al día 500 mg, oral, tres veces al día 600 mg, oral, tres veces al día
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la puntuación del cuestionario de hipotensión ortostática (OHQ)
Periodo de tiempo: 7 días
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El OHQ es el promedio de dos subescalas, la Escala de Evaluación de Síntomas de Hipotensión Ortostática (OHSA) y la Escala de Actividades Diarias de Hipotensión Ortostática (OHDAS). Cada uno le pide al paciente que califique sus síntomas o el impacto de la enfermedad durante la última semana. La subescala OHSA es el promedio de seis elementos: 1) Mareos, aturdimiento, sensación de desmayo o sensación de desmayo; 2) Problemas con la visión; 3) Debilidad; 4) Fatiga; 5) Problemas para concentrarse; y 6) Malestar de cabeza/cuello. La subescala OHDAS es el promedio de cuatro ítems: 1) De pie por poco tiempo; 2) De pie durante mucho tiempo; 3) Caminar por poco tiempo; y 4) Caminar por mucho tiempo. Cada ítem se puntúa en una escala Likert de 0 a 10, siendo 10 el más grave. Para el cambio de la aleatorización, los números negativos representan una mejora de la aleatorización en la puntuación OHQ. |
7 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la capacidad para realizar actividades de la vida diaria Puntuación (puntuación compuesta OHDAS)
Periodo de tiempo: 7 días
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Rango de escala compuesta de OHDAS: 0 (ninguno) -10 (peor), escala likert.
Cambio: puntuación al final del estudio menos puntuación en la aleatorización.
Una puntuación negativa indica una mejora durante la fase aleatoria doble ciego en relación con el valor en la aleatorización.
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7 días
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Cambio en la puntuación de la evaluación de síntomas de hipotensión ortostática (Compuesto OHSA)
Periodo de tiempo: 7 días
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Rango de escala compuesta de OHSA: 0 (ninguno) -10 (peor), escala Likert.
Cambio: puntuación al final del estudio menos puntuación en la aleatorización.
Una puntuación negativa indica una mejora durante la fase aleatoria doble ciego en relación con el valor en la aleatorización.
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7 días
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Cambio en las actividades que involucran estar de pie por poco tiempo (Ítem 1 de la OHDAS)
Periodo de tiempo: 7 días
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Rango de escala del ítem 1 de OHDAS: 0 (ninguno) -10 (peor), escala Likert.
Cambio: puntuación al final del estudio menos puntuación en la aleatorización.
Una puntuación negativa indica una mejora durante la fase aleatoria doble ciego en relación con el valor en la aleatorización.
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7 días
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Cambio en las actividades que implican caminar un tiempo corto (Ítem 3 de la OHDAS)
Periodo de tiempo: 7 días
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Rango de escala del ítem 3 de OHDAS: 0 (ninguno) -10 (peor), escala Likert.
Cambio: puntuación al final del estudio menos puntuación en la aleatorización.
Una puntuación negativa indica una mejora durante la fase aleatoria doble ciego en relación con el valor en la aleatorización.
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7 días
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Cambio en mareos/aturdimiento/sensación de desmayo/o sensación de desmayo (punto 1 de la OHSA)
Periodo de tiempo: 7 días
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Rango de escala del ítem 1 de OHSA: 0 (ninguno) -10 (peor), escala Likert.
Cambio: puntuación al final del estudio menos puntuación en la aleatorización.
Una puntuación negativa indica una mejora durante la fase aleatoria doble ciego en relación con el valor en la aleatorización.
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7 días
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Mejora clínica global informada por el paciente - Puntuaciones de gravedad
Periodo de tiempo: 7 días
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El CGI-S es una escala de 7 puntos que va desde una puntuación de 1 (sin síntomas) a 7 (síntomas graves). Los pacientes se agruparon según la gravedad de la OH al final del período de aleatorización de la siguiente manera; OH normal-límite (CGI-S 1-2), OH leve-moderada (CGI-S 3-4), OH marcado-más enfermo con OH (CGI-S 5-7). |
7 días
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Mejora clínica global informada por el médico - Puntuaciones de gravedad
Periodo de tiempo: 7 días
|
El CGI-S es una escala de 7 puntos que va desde una puntuación de 1 (sin síntomas) a 7 (síntomas graves). Los pacientes se agruparon según la gravedad de la OH al final del período de aleatorización de la siguiente manera; OH normal-límite (CGI-S 1-2), OH leve-moderada (CGI-S 3-4), OH marcado-más enfermo con OH (CGI-S 5-7). |
7 días
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Cambio en las mediciones de la presión arterial sistólica (PAS) 3 minutos después de ponerse de pie
Periodo de tiempo: 7 días
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Cambio: presión arterial sistólica en bipedestación al final del estudio menos presión arterial sistólica en bipedestación en la aleatorización.
Una puntuación positiva indica una mejora durante la fase aleatoria doble ciego en relación con el valor en la aleatorización.
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7 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Stephen Greer, MD, Arkansas Cardiology
- Investigador principal: Alberto Vasquez, MD, Suncoast Neuroscience
- Investigador principal: Richard Hull, MD, North Alabama Neuroscience
- Investigador principal: Brent Goodman, MD, Mayo Clinic
- Investigador principal: Alvin McElveen, MD, Bradenton Neurology, Inc
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Biaggioni I, Arthur Hewitt L, Rowse GJ, Kaufmann H. Integrated analysis of droxidopa trials for neurogenic orthostatic hypotension. BMC Neurol. 2017 May 12;17(1):90. doi: 10.1186/s12883-017-0867-5.
- Francois C, Rowse GJ, Hewitt LA, Vo P, Hauser RA. Analysis of number needed to treat for droxidopa in patients with symptomatic neurogenic orthostatic hypotension. BMC Neurol. 2016 Aug 18;16(1):143. doi: 10.1186/s12883-016-0665-5.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
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Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades cardiovasculares
- Enfermedades Vasculares
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Disautonomías primarias
- Intolerancia ortostática
- Hipotensión
- Hipotensión Ortostática
- Enfermedades del sistema nervioso autónomo
- Fallo autonómico puro
- Agentes antiparkinsonianos
- Agentes contra la discinesia
- Droxidopa
Otros números de identificación del estudio
- Droxidopa NOH301
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