Efectos in vivo del inhibidor de C1-esterasa en la respuesta inmune innata durante la endotoxemia humana (VECTOR)

Razón fundamental:

Existe una necesidad insatisfecha de nuevos agentes terapéuticos centrados en las complicaciones provocadas por la activación aguda y excesiva de la respuesta inmunitaria innata después de una lesión. Como esta activación responde mal a la terapia utilizada actualmente, incluidos los esteroides inhalados, es necesario probar, desarrollar o aplicar nuevos agentes. C1INH comprende un posible fármaco diana importante para el antagonismo de la activación excesiva de la respuesta inmunitaria innata durante la inflamación aguda que se observa después de una lesión. Esto podría lograrse mediante la inhibición de la redistribución y la orientación de las células a los tejidos inflamatorios.

Antes de ir a un ensayo clínico en sujetos humanos lesionados, queremos realizar un estudio piloto en voluntarios sanos para explotar el "modelo de endotoxemia humana". El modelo de endotoxemia humana permite dilucidar los actores clave en esta respuesta proinflamatoria en humanos in vivo, por lo que sirve como una herramienta útil para investigar posibles estrategias terapéuticas novedosas en un entorno estandarizado. El modelo tiene un parecido sorprendente con los modelos LPS en animales. Estos últimos estudios han demostrado que C1INH protege de la enfermedad mediada por neutrófilos [1-4]. Junto con el hallazgo de que se ha demostrado que C1INH es seguro en el tratamiento de humanos, proponemos usar esta proteína en el tratamiento de la inflamación aguda impulsada por neutrófilos, como la que se observa después de una lesión.

Objetivos:

Objetivo principal: El objetivo principal del estudio es determinar el efecto de C1INH en la activación sistémica de la respuesta inmunitaria innata inducida por la exposición a LPS. Esta respuesta se objetivará mediante la medición de los niveles mejorados de TNF-α 90 min después de la exposición a LPS.

Objetivo(s) secundario(s): El objetivo secundario del estudio es determinar el efecto de C1INH en la redistribución de neutrófilos en el modelo de endotoxemia humana.

Diseño del estudio: estudio de intervención aleatorio doble ciego controlado con placebo en voluntarios humanos sanos durante la endotoxemia experimental.

Población de estudio: Voluntarios masculinos sanos no fumadores, de 18 a 35 años de edad Intervención: Los sujetos recibirán C1INH en una dosis de 100 U/kg (n=10) o placebo (n=10) 30 minutos después de la administración de LPS. La prehidratación se realizará mediante infusión de 1,5 L glucosa 2,5%/0,45% solución salina en 1 hora antes de la administración de LPS. Se inyectará LPS derivado de E coli O:113 (2 ng/kg iv., velocidad de infusión de 1 minuto).

Principales parámetros/criterios de valoración del estudio: El principal parámetro del estudio es la concentración de citoquinas circulantes después de LPS en ausencia o presencia de C1INH. Los parámetros secundarios del estudio incluyen la influencia de C1INH en el patrón de redistribución de neutrófilos y fenotipos de neutrófilos.