Una comparación del trasplante de células de los islotes con la terapia médica para el tratamiento de la enfermedad ocular diabética

Propósito del estudio

El propósito del estudio es determinar si el trasplante de células de los islotes (TIC) es más efectivo que la terapia médica intensiva para reducir la progresión de la retinopatía diabética.

Hipótesis

ICT resultará en una menor progresión de la retinopatía diabética que la terapia médica intensiva. La hipótesis nula establece que no hay diferencia entre las TIC y la terapia médica intensiva en la posibilidad de progresión de la retinopatía diabética.

Diseño del estudio: ensayo clínico aleatorizado, prospectivo, unicéntrico

Resultados de la valoración

Resultado principal de eficacia La medida de resultado principal es un compuesto que consiste en la progresión de la RD, el desarrollo de EM significativo o pérdida visual moderada en pacientes que tienen EM significativo en la aleatorización. La definición de cada término se describe a continuación. La unidad de análisis es un ojo individual y un ojo solo puede contarse como progresando una vez.

Justificación del resultado primario La progresión de DR o DME es clínicamente significativa ya que cada uno puede amenazar la visión. Dado que la probabilidad de progresión en una de estas manifestaciones de la enfermedad ocular diabética es independiente de la probabilidad de progresión en la otra, el criterio de valoración combinado de progresión en cualquiera de las dos se designa como resultado primario. La progresión de cada condición se evalúa de manera diferente y se realizará utilizando criterios generalmente aceptados. El criterio principal de elegibilidad es el nivel de DR, ya que aquí es donde se identificó el beneficio encontrado en nuestro estudio inicial. Estamos tratando de determinar el beneficio de nuestra intervención (ICT) a niveles de DR antes de que se indique PRP y, por lo tanto, antes de que la visión se vea amenazada. Por esta razón, dos de las tres definiciones de progresión usan un resultado indirecto y una usa el resultado clínico de agudeza visual. Se pueden utilizar resultados sustitutos si predicen el resultado clínico de interés y esto se ha establecido para los niveles de DR. La medida de resultado apropiada para EM depende de su gravedad. Para pacientes sin CSME, el resultado sustituto es la proporción que progresa a CSME. Para aquellos con CSME, el resultado apropiado es la medida clínica de la incidencia de pérdida visual moderada. (PKC-DRS2 2006, Hauser 2008)

La progresión de la retinopatía diabética se define como:

1. Un aumento de 2 grados en un ojo individual
2. Desarrollo de PDR (grado ≥ 61)

La progresión debe estar presente en 2 visitas consecutivas separadas por al menos 4 meses.

La progresión del edema macular se define como:

1. En ojos con grosor medio del subcampo central (CSMT) medido por OCT < 300 μm al inicio, el desarrollo de CSMT > 300 μm Y un aumento de > 50 μm.
2. En ojos con CSMT medido por OCT > 300 μm al inicio del estudio, una pérdida de visión de ≥ 15 letras.

La VA se mide utilizando el protocolo ETDRS. (ETDRS 1991c). El resultado es el desarrollo de una pérdida visual moderada, una disminución en la capacidad de leer 15 letras en esta escala de 90 letras. Esto corresponde a una pérdida de 3 líneas de agudeza visual o la duplicación del ángulo visual (por ejemplo, de 20/20 a 20/40).

La progresión debe estar presente en 2 visitas consecutivas separadas por al menos 4 meses.

Cálculo del tamaño de la muestra El control metabólico, la retinopatía inicial y la duración de la diabetes son los únicos predictores independientes de la progresión a la RDP (Porta 2001, Skrivarhaug 2006). Un estudio reciente que examinó el efecto de la inhibición de la proteína quinasa C en la progresión de la RD inscribió a sujetos con un espectro similar de gravedad de la RD como se planeó para nuestro estudio (PKC-DRS 2005). La tasa de progresión durante 3 años en el estudio fue del 50%, inferior al 64% estimado (ETDRS 1991c). Usaremos la estimación más conservadora del 50% para nuestro cálculo del tamaño de la muestra.

Anticipamos que el 30 % de nuestros sujetos tendrán una EM significativa en el momento de la aleatorización y que el 25 % de este grupo experimentará una pérdida visual moderada durante 3 años. (Klein 1998, PKC-DRS2 2006, PKC-DRS 2005) Del 70 % anticipado sin EM significativo en la aleatorización, se puede esperar que el 25 % desarrolle EM durante 3 años (ETDRS 1985). Dado que el riesgo de progresión es del 25 %, esté o no presente EM en el momento del ingreso, nuestro cálculo del tamaño de la muestra no se verá afectado si las proporciones de la población reclutada son diferentes de las 30:70 proyectadas.

Este análisis de la literatura sugiere que se puede esperar que el criterio de valoración compuesto ocurra en el 75 % del grupo de control durante 3 años. A efectos conservadores, se utilizará para el cálculo una tasa del 65%. Deseamos poder detectar una reducción del 50% a una tasa del 32,5%. Para α = .05 y una potencia del 80%, se necesitan 36 ojos (18 sujetos) en cada grupo. Planeamos reclutar 20 sujetos para cada grupo (total 40) para permitir una deserción del 10%.

Capacidad para realizar el estudio Nuestra tasa de donantes de páncreas aptos para ICT ha promediado 1/mes desde que comenzamos en marzo de 2003 (Thompson 2008). Aunque generalmente se requieren 2 páncreas para permitir que un sujeto se vuelva independiente de la insulina, hemos encontrado que los beneficios de ICT en las complicaciones microvasculares comienzan después de una única infusión de islotes, ya sea que el sujeto pueda o no detener la insulina. Por lo tanto, deberíamos poder tener suficientes donantes para permitir que 20 sujetos reciban una infusión de islotes en 2 años. Con fines conservadores, para permitir eventos inesperados como una disminución en la disponibilidad de páncreas de donantes, permitiremos 3 años para que todos los sujetos sean aleatorizados.

Paso 1 - Reclutamiento

Se anticipa que la mayoría de los sujetos serán identificados durante los exámenes de atención de rutina con su endocrinólogo u oftalmólogo. El Programa de Trasplante de Islet hará que los oftalmólogos y endocrinólogos de la Columbia Británica conozcan este estudio y creemos que todos los reclutamientos provendrán de estos médicos. Se les pedirá que proporcionen información de contacto a cualquier sujeto que sea potencialmente elegible y exprese interés. Los sujetos podrán comunicarse con el programa por teléfono (604-875-5997), fax (604-875-5925) o correo electrónico (isletlab@interchange.ubc.ca).

Paso 2 - Reunión inicial

Cuando un sujeto se identifique como interesado en el estudio, el coordinador del estudio lo contactará por teléfono y le pedirá que programe una reunión preliminar con el PI y el coordinador del estudio, quienes brindarán más información sobre el estudio. Al final de la reunión se les entregará el documento de consentimiento informado para su lectura y consideración. No se da un límite de tiempo para que un sujeto determine si desea participar en el estudio. Los sujetos que sigan interesados ​​pasarán al siguiente paso.

Paso 3 - Evaluación adicional: los componentes del paso 3 ocurren simultáneamente

3a Idoneidad para las TIC Reunión con el equipo de trasplante para garantizar la elegibilidad y que el sujeto comprenda los riesgos del procedimiento de trasplante y la inmunosupresión.

3b Terapia médica intensiva Sujetos para comenzar el manejo intensivo de insulina, como con el programa actual, para garantizar que puedan cumplir con este aspecto del estudio antes de la aleatorización y después, si son aleatorizados al brazo médico. Esto es necesario para que las TIC se comparen con el mejor tratamiento actual disponible. El hecho de no mantener un contacto regular con los médicos de enfermería, realizar un control regular de la glucosa y lograr un A1c < 8,0 al final de esta evaluación se considerará una razón para excluir al sujeto del estudio.

3c Evaluación ocular Examen ocular completo que incluye fotos de fondo de ojo de 7 campos, agudeza visual y OCT para confirmar la elegibilidad. La fotografía será realizada por fotógrafos certificados en el Eye Care Center. Estas fotos serán leídas por uno de los investigadores (ISB) localmente.

El tiempo para completar el paso 3 se estima en aproximadamente 2 meses.

Paso 4 Reunión del equipo de investigadores para tomar una decisión sobre cada sujeto con respecto a la inscripción en el estudio. A los sujetos elegibles se les pedirá que firmen un consentimiento informado en este momento.

Paso 5 Ahora se considera que los sujetos están inscritos en el estudio y continuarán con el manejo médico intensivo según las pautas de la CDA de 2008. El incumplimiento de los requisitos de la terapia intensiva descalificará al paciente del estudio.

La aleatorización será por bloques: 8 sujetos por bloque para los grupos sanguíneos A y O y 4 sujetos por bloque para los grupos B y AB. Se eligen ocho sujetos para los grupos sanguíneos comunes para que sea muy probable que al menos 4 tengan una prueba cruzada negativa con un donante en particular y, por lo tanto, sean elegibles para recibir la infusión de islotes de ese donante. El número menor se utiliza para los grupos menos comunes para que puedan participar en el estudio. Todos los sujetos permanecen en terapia médica intensiva hasta que se llena un bloque.

Pasos 6 y 7 Se activa un bloque completo. Antes de la activación, se confirmará la comprensión de los sujetos del ensayo, la voluntad de aceptar el grupo de tratamiento asignado y el compromiso con el programa de seguimiento.

La mitad de estos sujetos serán asignados aleatoriamente para recibir ICT y la otra mitad continuará con terapia médica intensiva durante la duración del estudio. Si el estudio demuestra que las TIC son más efectivas que la terapia médica para prevenir la progresión de la retinopatía diabética, a los sujetos que no hayan recibido una TIC como parte de este estudio se les ofrecerá la oportunidad de tener una TIC como parte de su atención continua.

La secuencia de números aleatorios se generará por computadora y los números se colocarán en sobres sellados, opacos y numerados que se almacenarán en el laboratorio de trasplante de islotes bajo llave. Estos se prepararán antes de que se hayan matriculado las asignaturas. Cada sobre sellado y numerado contendrá dos sobres adicionales sellados pero sin marcar, uno con un número de aleatorización para tratamiento médico y el otro para ICT.

La aleatorización ocurrirá en el momento en que un donante esté disponible. Se identificarán los dos sujetos con mejor compatibilidad para el donante. Esta identificación requiere el acuerdo de al menos dos de los investigadores. En presencia de al menos 2 investigadores, se obtendrá un sobre numerado del laboratorio de islotes y se abrirá. El nombre de un sujeto se escribirá en uno de los sobres sellados y sin marcas y el nombre del otro sujeto en el otro sobre. Solo entonces se abrirán los sobres para revelar el código. Luego, uno de estos sujetos será aleatorizado para recibir las TIC y el otro continuará con la terapia médica.

No se activarán nuevos sujetos de este grupo sanguíneo hasta que la mitad haya recibido un ICT y la otra mitad haya sido aleatorizada a terapia médica. En este momento, se activará otro grupo de sujetos de este grupo sanguíneo.

La evaluación de los resultados del estudio comenzará desde el momento de la aleatorización de cada 2 sujetos (uno ICT, uno médico). Se realizará una evaluación ocular completa dentro de la semana posterior a la aleatorización.

Fase de Seguimiento

Cegamiento Los sujetos y los investigadores que administren las intervenciones por necesidad conocerán la asignación del tratamiento. La evaluación de resultados se cegará de la siguiente manera. Los fotógrafos oculares y los técnicos que realizan las fotografías y las pruebas de AV no sabrán si el sujeto ha recibido un trasplante. Una vez recopilada, esta información se marcará con un identificador único y se enviará al Centro de lectura de fotografías de fondo de ojo de la Universidad de Wisconsin para su análisis. Los evaluadores del centro tendrán únicamente el número identificador único y por tanto no sabrán qué tratamiento está recibiendo el sujeto.

Evaluación de resultados La evaluación ocular (para un examen ocular completo, evaluación visual mejor corregida de ETDRS, fotografías del fondo de ojo, OCT) se realizará cada 4 meses ± 1 mes desde el momento de la aleatorización.

Trasplante de islotes El aislamiento y el trasplante de islotes se realizan como se describe (Warnock 2005). Los sujetos recibirán ≥ 5.000 IE/kg para su infusión inicial y se considerará que han recibido un trasplante de islotes completo cuando hayan recibido ≥ 12.000 IE/kg en 1 a 3 infusiones.

Atención posterior al trasplante Los sujetos son seguidos en la Clínica de Trasplante de Órganos Sólidos del Hospital General de Vancouver como se describe (Warnock 2005)

Manejo de la diabetes El cuidado de la diabetes se brinda de acuerdo con los estándares recomendados en las Pautas de práctica clínica de 2008 de la Asociación Canadiense de Diabetes. Los sujetos son seguidos de cerca como se describe (Warnock 2005)

Duración del seguimiento: 3 años desde el momento en que se aleatoriza al último paciente

Análisis Estadístico La unidad de análisis es un ojo individual. El análisis será por intención de tratar. Al final del estudio, la proporción de ojos en cada grupo de tratamiento que alcanzó el resultado primario se comparará mediante un análisis de chi-cuadrado.

No habrá análisis de datos intermedios. El DCCT encontró que el empeoramiento temprano transitorio de la RD puede ocurrir en los primeros dos años de terapia intensiva y que el análisis durante este tiempo proporcionaría información inexacta sobre el beneficio a largo plazo del tratamiento que comienza a aparecer después de tres años de seguimiento ( DCCT 1995b).