Estudio de comparación de PTHrP y PTH para tratar la osteoporosis

La osteoporosis es una enfermedad ósea metabólica caracterizada por una masa ósea baja y un deterioro estructural del tejido óseo. Es el resultado de la incapacidad de los osteoblastos para formar suficiente hueso nuevo, de una tasa excesiva de reabsorción ósea osteoclástica o de la combinación de ambos procesos. La fragilidad ósea resultante conduce a una mayor susceptibilidad a las fracturas, especialmente de cadera, columna y muñeca. Hay una mayor tasa de mortalidad después de las fracturas vertebrales y de cadera, y la presencia de una fractura es un potente factor de riesgo para futuras fracturas. Esto conduce a una disminución en la calidad de vida y una pérdida de independencia asociada entre los millones de personas en los Estados Unidos y en todo el mundo que padecen la enfermedad. Hay una población adicional con mayor riesgo de fracturas debido a una pérdida menos severa de masa ósea, conocida como osteopenia (1). Se estima que diez millones de personas en los Estados Unidos ya tienen la enfermedad y treinta y cuatro millones más tienen un mayor riesgo debido a la baja masa ósea (1).

Los tratamientos farmacológicos aprobados para la osteoporosis posmenopáusica incluyen dos clases de fármacos: los antirresortivos y los anabólicos (2). Los antirresortivos incluyen estrógeno, calcitonina, moduladores selectivos del receptor de estrógeno y bisfosfonatos. Los medicamentos antirresortivos previenen la pérdida ósea al inhibir tanto la reabsorción como la formación de hueso osteoclástico, al ralentizar el recambio óseo y al permitir una mayor mineralización del osteoide (2). En general, se informa que el aumento en la densidad mineral ósea de los agentes antirresortivos está en el rango de 2-8% durante 1-7 años (3-7).

Solo hay un agente anabólico que actualmente está aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis: la hormona paratiroidea, la PTH (1-34) o la teriparatida. La PTH(1-34) fue aprobada por la FDA en 2002 y actúa aumentando la densidad ósea estimulando el receptor de la PTH-1. Esto induce un aumento en la formación de hueso mediada por osteoblastos y la resorción ósea mediada por osteoclastos. La PTH subcutánea diaria es anabólica ya que hay una estimulación de la formación ósea en mayor medida que la resorción ósea. El resultado neto global de la PTH biosintética (1-34) es un aumento de la densidad mineral ósea y una disminución de las fracturas (8). Se ha demostrado que el tratamiento diario con PTH(1-34) reduce eficazmente el riesgo de fracturas tanto vertebrales como no vertebrales. Las mediciones de la densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar (LS) dieron como resultado un aumento en la densidad ósea del 9 por ciento en comparación con el placebo (9). Una dosis diaria de 20 microgramos de PTH(1-34) subcutánea redujo el riesgo de sufrir dos o más fracturas vertebrales en un 77 %, y el riesgo de al menos una fractura moderada o grave se redujo en un 90 y un 78 % respectivamente (9). Además, se evitó una fractura vertebral por cada 12 años-paciente de tratamiento, y las mujeres tenían un 35 % menos de probabilidades de tener una o más fracturas por fragilidad no vertebrales nuevas (9).

La proteína relacionada con la hormona paratiroidea o PTHrP es una proteína peptídica que se aisló por primera vez en 1987 como el factor responsable del síndrome de hipercalcemia humoral maligna (HHM) (10-14). La PTHrP se encuentra en casi todos los tejidos y tipos de células del cuerpo, y parece regular la proliferación, supervivencia y diferenciación celular en el tejido normal, así como en los tumores malignos (15-16). Como su nombre lo indica, la PTHrP es similar a la PTH. Ambos péptidos se unen al mismo receptor, PTH-1 R, y activan vías de señalización aguas abajo que provocan efectos posteriores al receptor similares (17).

Dado que la PTH es un potente agente anabólico, planteamos la hipótesis de que la PTHrP también puede actuar de forma anabólica. Buscamos demostrar en este estudio que la PTHrP actúa como agente anabólico en el tratamiento de la osteoporosis con una eficacia similar o mejor que la PTH respecto a la formación ósea pero con menor resorción ósea y menos efectos secundarios, como la hipercalcemia.

Los estudios actuales son una continuación de los ensayos iniciales de fase 1 que evalúan la eficacia y seguridad de la inyección subcutánea diaria de PTHrP en el esqueleto humano. Estudios previos han demostrado que una sola inyección diaria de ~ 400 mcg/día de PTHrP (1-36) en mujeres posmenopáusicas que toman estrógenos con osteoporosis condujo a un aumento del 4,7 % en la densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar después de tres meses y en todos los sujetos estaban libres de hipercalcemia u otros efectos adversos (18). En contraste con la PTH, las dosis de PTHrP son mucho mayores, pero bien toleradas, y los incrementos en la DMO de la columna son grandes y rápidos, y algunos sujetos muestran aumentos en la DMO de la columna del 6 al 8 % en tan solo tres meses en estudios realizados. hasta ahora (18). La PTHrP parece estimular selectivamente la formación ósea sin estimular la resorción ósea (18). Esta emocionante observación puede apuntar a que la PTHrP es un agente anabólico esquelético puro (21). El análisis de datos preliminares de un ensayo de aumento de dosis de tres semanas más reciente indica que la dosis de 500 mcg/día de PTHrP provoca un aumento del 38 % en P1NP y una disminución del 20 % en CTX, lo que indica una formación ósea mucho mayor que la reabsorción ósea sin hipercalcemia. Con 625 mcg/día hubo aumentos similares en P1NP con hipercalcemia en solo el 10 % de los sujetos e hipercalcuria en el 20 %. En contraste, en sujetos que recibieron 750 mcg/día, el 50 % desarrolló hipercalcemia que requirió una terminación temprana. Los datos de P1NP y CTX del ensayo de aumento de dosis de tres semanas se usaron para determinar los cálculos de dosis y tamaño de muestra para este estudio.