Ensayo mundial de antifibrinolíticos maternos (WOMAN)

ANTECEDENTES: Cada año, alrededor de 530.000 mujeres mueren en todo el mundo por causas relacionadas con el embarazo y el parto. Casi todas (99%) de las muertes ocurren en países de bajos y medianos ingresos. La hemorragia obstétrica es la principal causa de mortalidad materna y representa entre un cuarto y un tercio de las muertes, la mayoría de las cuales ocurren en el período posparto. Alrededor de 14 millones de madres desarrollan hemorragia posparto (HPP) cada año y alrededor del 1-2% de ellas mueren, con un intervalo promedio desde el inicio hasta la muerte de aproximadamente 2 a 4 horas. La hemorragia obstétrica también es una causa importante de mortalidad materna en los países de altos ingresos, donde representa alrededor del 13% de las muertes maternas.

Los agentes antifibrinolíticos se usan ampliamente en cirugía para reducir la pérdida de sangre y la necesidad de transfusiones de sangre. Una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios de agentes antifibrinolíticos en cirugía electiva mostró que el ácido tranexámico (TXA) redujo el riesgo de transfusión de sangre en un 39% relativo (RR 0,61, IC del 95%: 0,54 a 0,69). En los que requerían transfusión, el ATX redujo el volumen de sangre transfundido en 1,1 unidades (IC del 95 %: 0,64 a 1,59). Los agentes antifibrinolíticos también redujeron la necesidad de reintervención por sangrado (RR=0,52: IC del 95%: 0,40 a 0,69). No hubo evidencia de un mayor riesgo de eventos trombóticos.

El TXA reduce significativamente la pérdida de sangre uterina en mujeres con menorragia y "se recomienda su consideración" como tratamiento para la hemorragia posparto intratable en el Reino Unido. Sin embargo, en la actualidad hay poca evidencia confiable de ensayos aleatorios sobre la efectividad de TXA en el tratamiento de la HPP. Una revisión sistemática de ensayos aleatorizados de TXA en HPP realizada por los solicitantes identificó tres ensayos del uso profiláctico de TXA, con un total de 460 participantes. Aunque hubo una reducción significativa en la pérdida de sangre posparto promedio en las mujeres tratadas con ATX [reducción media ponderada de 96 ml (IC del 95%: 76 ml a 109 ml)], la calidad de los ensayos fue deficiente. Ninguno tuvo una ocultación adecuada de la asignación e incluso en conjunto, los ensayos fueron demasiado pequeños para evaluar los efectos del ATX en los puntos finales clínicamente importantes de mortalidad, histerectomía y efectos secundarios trombóticos. Las pautas de tratamiento de la HPP actualizadas más recientemente preparadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) establecen que se puede usar TXA en el tratamiento de la HPP si fallan otras medidas, pero señala que la calidad de la evidencia en la que se basa esta recomendación es baja y recomienda que se realicen más ensayos clínicos de TXA en la HPP.

OBJETIVO: El ensayo WOMAN pretende determinar el efecto de la administración temprana de ácido tranexámico (TXA) sobre la muerte y la histerectomía en mujeres con diagnóstico clínico de hemorragia posparto. También se evaluará el efecto del ATX sobre la necesidad de intervenciones quirúrgicas, transfusiones de sangre, el riesgo de eventos vasculares no fatales (ya sean hemorrágicos u oclusivos), el uso de los servicios de salud y la lactancia materna.

RESULTADO: Los resultados se recopilarán 42 días después de la aleatorización, al alta o al fallecimiento (lo que ocurra primero).

PRODUCTO DE PRUEBA, DOSIS Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: Se administrará una primera dosis de ácido tranexámico (1 gramo por inyección intravenosa) tan pronto como sea posible después de la aleatorización. Si está clínicamente indicado debido a la continuación del sangrado, se administrará una segunda dosis de ácido tranexámico (1 gramo por inyección intravenosa) dentro de las 4 horas posteriores a la aleatorización.

TERAPIA DE REFERENCIA, DOSIS Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: Se administrará un placebo (cloruro de sodio al 0,9%) equiparado al fármaco activo de la misma forma que el producto activo. Se justifica un placebo en este ensayo porque todas las mujeres con HPP recibirán todos los demás tratamientos clínicamente indicados. Se administrará ácido tranexámico/placebo como tratamiento adicional.

AJUSTE: Este ensayo será coordinado por LSHTM y se llevará a cabo en hospitales de países de ingresos bajos, medios y altos. Es probable que la mayor parte del reclutamiento de pacientes se realice en países con altas tasas de mortalidad y morbilidad por hemorragia posparto.

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO Y PARTICIPACIÓN: La primera dosis se administrará inmediatamente después de la aleatorización. Si es necesario, la segunda dosis se administrará hasta 24 horas después de la aleatorización. No se administrará ningún otro tratamiento de prueba después de 24 horas de la aleatorización. La participación terminará con el alta, la muerte o 42 días después de la aleatorización, lo que ocurra primero.

CRITERIOS DE EVALUACIÓN: Todos los pacientes asignados aleatoriamente a uno de los tratamientos serán analizados en conjunto, independientemente de si completaron o recibieron ese tratamiento por intención de tratar o no.

ESTUDIO ANIDADO 1: Efecto del ácido tranexámico sobre la coagulación en una muestra de 400 participantes en el ensayo WOMAN (ETAC). Esto tiene como objetivo evaluar el efecto de TXA en los marcadores de coagulación en una muestra de participantes del ensayo WOMAN. Se determinarán los parámetros de coagulación estándar (plaquetas, fibrinógeno, tiempo de PT y aPTT y dímero D) y los parámetros ROTEM® medidos después de la activación in vitro con factor tisular (EXTEM) y la inhibición con aprotinina (APTEM) (lisis máxima, fuerza máxima [máxima Firmeza del coágulo (MCF)], tiempo desde el inicio hasta que la forma de onda alcanza 2 mm por encima del valor inicial [Tiempo de coagulación (CT)], tiempo desde 2 mm por encima del valor inicial hasta 20 mm por encima del valor inicial [Tiempo de formación del coágulo (CFT)], tiempo hasta la lisis [CLT ( 10 % de diferencia de MCF)], tiempo hasta la resistencia máxima [MCF-t], elasticidad del coágulo [MCE]).

ESTUDIO NESTED 2: Tiene como objetivo evaluar el efecto hemostático y antitrombótico del ATX en una muestra de 128 participantes en el WOMAN Trial (ETAPLAT). Se evaluarán la función plaquetaria, la generación de trombina, el nivel de fibrinógeno, el dímero D y los factores de coagulación V, VIII y vWF.