El uso de rituximab en la púrpura trombocitopénica trombótica aguda (PTT)

Este es un estudio multicéntrico dentro del grupo de estudio de Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) del Sudeste de Inglaterra (SEE), que involucra principalmente a centros terciarios con experiencia en el tratamiento de la PTT, unidades de aféresis y profesionales médicos especialistas. En el desarrollo de este estudio se han incorporado comentarios y conversaciones con pacientes con TTP durante el tratamiento y conversaciones con los que asisten a clínicas ambulatorias. Revisamos los protocolos de tratamiento para pacientes con TTP publicados en revistas revisadas por pares y consultamos a los grupos de estudio SEE TTP sobre el diseño del estudio. También se consultó a profesionales médicos con experiencia en el tratamiento y manejo de la PTT.

Este es un estudio de viabilidad de Fase II no aleatorizado para evaluar (i) si Rituximab con PEX reduce el tiempo de remisión de los pacientes con TTP aguda, (ii) la mortalidad de los pacientes con TTP (evaluada a los 3 meses desde la presentación), (iii) la seguridad y toxicidad de Rituximab junto con la terapia estándar para la PTT aguda, (iv) el efecto de Rituximab sobre la función de las células B, (v) el efecto de Rituximab sobre la actividad de ADAMTS 13 y la producción de anticuerpos y el tiempo hasta la recaída. El diseño y la metodología del estudio se diseñaron para abordar específicamente las cuestiones relacionadas con el uso de Rituximab con PEX para mejorar aún más el tratamiento de los pacientes con TTP con la menor interrupción e inconvenientes para su tratamiento y atención estándar y local para disminuir la mortalidad de los pacientes con TTP.

A los pacientes adultos (en hasta 8 centros participantes del Reino Unido) que presenten PTT aguda y que se encuentren dentro de los criterios de inclusión del protocolo del estudio, según lo determine el hematólogo consultor principal de cada institución, se les ofrecerá la entrada en el estudio. Deseamos reclutar 40 pacientes para este estudio y, aunque la incidencia de TTP es baja, generalmente se considera que está infradiagnosticada y, por lo tanto, subestimada. El reclutamiento de 40 pacientes es factible considerando el número de pacientes que presentan TTP aguda dentro del grupo de estudio SEE TTP durante los últimos 18 meses. Algunos pacientes con TTP pueden estar inconscientes o tener una disfunción neurológica asociada con la TTP aguda, como síntomas de personalidad o de memoria. En estos casos, se solicitará el consentimiento del representante legal del paciente de acuerdo con la guía de Buenas Prácticas Clínicas (GCP) de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH).

Dado el beneficio significativo en términos de remisión, se debe investigar el aumento del nivel de ADAMTS 13 en pacientes con TTP refractaria aguda y el beneficio documentado de pacientes con otros trastornos provocados por anticuerpos con la terapia con rituximab, rituximab junto con la terapia estándar - PEX. Esto es para reducir la mortalidad más allá del 15-20%, reduciendo el número de PEX y, por lo tanto, disminuyendo la exposición a productos de componentes sanguíneos que pueden contener proteínas fatales como la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD). Como entre el 30 y el 60 % de recaídas con un nuevo episodio de TTP, se observará el seguimiento para determinar el tiempo hasta la recaída y se comparará con los controles históricos. Durante este período, se evaluarán los hemogramas y los niveles de ADAMTS 13. Tenemos un ensayo específico para determinar el beneficio después de los tratamientos y datos históricos para comparar la admisión previa de pacientes que se pueden emparejar. El sesgo del investigador se reducirá ya que el tiempo necesario para un recuento de nivel de plaquetas específico (150 x 10 a la potencia de 9/L) debe determinarse y registrarse dentro del laboratorio de rutina de cada institución, el número de PEX será registrado por el paciente enfermera, continuando hasta que el recuento de plaquetas se mantenga por encima de 150 x 10 a la potencia de 9/L. Además, habrá una pista de auditoría clara, que permitirá la verificación cruzada de datos y registros.

Los investigadores conocen a partir de la literatura y los datos recopilados como parte del grupo de estudio SEE TTP, la epidemiología de la TTP y la tasa de mortalidad. Con la mejora de las técnicas de laboratorio, se ha mejorado la detección de anticuerpos contra ADAMTS 13. Dado que los anticuerpos contra ADAMTS 13 se pueden detectar en hasta el 90 % de los casos, una vez excluidas las causas desencadenantes específicas, el control de los niveles de ADAMTS 13 y del anticuerpo ADAMTS 13 se puede realizar periódicamente en nuestro centro de investigación. Según el protocolo de tratamiento local del paciente para TTP, es decir, PEX y tratamiento con esteroides, todos los pacientes tendrán un PEX diario hasta que su nivel de plaquetas sea > 150 X 10 a la potencia de 9/L. Los pacientes recibirán medicación previa a Rituximab (hidrocortisona, Piriton y paracetamol, según el protocolo local), 30 minutos antes de la infusión de Rituximab para reducir los posibles efectos secundarios. Rituximab se administrará por vía intravenosa, inmediatamente después de la PEX. La PEX debe suspenderse durante las 24 horas posteriores a la terapia con Rituximab, si corresponde a la condición clínica del paciente. Rituximab se administrará una vez a la semana durante 4 semanas en primera instancia. El primer tratamiento se realizará dentro de los primeros 3 días de ingreso, ya que existe la necesidad de administrar Rituximab en horario laboral y permite a los centros participantes obtener los resultados de las pruebas para saber si el paciente cumple con los criterios de inclusión del estudio. Si los pacientes están lo suficientemente bien como para ser dados de alta antes de su cuarto tratamiento, el tratamiento continuará en su unidad de día de hematología local. Si todavía hay evidencia de anticuerpos contra ADAMTS 13 y el nivel de ADAMTS 13 no se ha corregido/normalizado, se administrará hasta un máximo de 4 infusiones adicionales de Rituximab por semana. Las enfermeras controlarán la presión arterial, el pulso, la frecuencia respiratoria, la temperatura y el nivel de saturación de oxígeno del paciente cada 15 minutos durante la primera hora de infusión de Rituximab y luego cada hora hasta que se complete la infusión. El paciente continuará siendo monitoreado según el protocolo local.

Los efectos secundarios de Rituximab son generalmente leves, como síntomas similares a los de la gripe, presión arterial baja, náuseas, sofocos y rigidez, y si se experimentan, generalmente ocurren durante la primera infusión. La premedicación, como se indicó anteriormente, se administrará antes de la infusión de Rituximab. Si se experimentan efectos secundarios, se revisará, disminuirá o suspenderá la velocidad de la infusión si es necesario y se realizará la intervención adecuada al efecto secundario. La anafilaxia es un riesgo potencial con la primera dosis, pero todos los pacientes recibirán la premedicación adecuada. Es más probable que los efectos secundarios muy raros se asocien con personas que tienen una enfermedad de linfoma extensa y/o como resultado del uso de varios años de Rituximab en ensayos clínicos, principalmente para enfermedades malignas, a menudo con otros agentes quimioterapéuticos, así como con la vigilancia posterior a la comercialización.

A todos los pacientes se les realizarán análisis de sangre hematológicos y bioquímicos estándar, además de evaluar sus niveles de ADAMTS 13. Se organizarán análisis de sangre regulares para los pacientes dados de alta del hospital, para verificar su hemograma completo, electrolitos y resultados de la función hepática y el nivel de ADAMDTS 13. Los pacientes con TTP serán revisados ​​inicialmente semanalmente en su clínica ambulatoria local después del alta y a medida que pase el tiempo, y si sus resultados son estables, se prolongará el período entre citas.

El estudio ha sido diseñado para causar la menor interrupción e inconveniencia a los pacientes y su estándar y tratamiento/cuidado. Es imperativo que los pacientes sean evaluados y monitoreados continuamente durante y después del tratamiento del estudio. Cualquier riesgo potencial se compensa con (i) la mejora del tiempo de remisión, asociado con una disminución del tiempo de TTP activa y daño de órganos, (ii) una exposición reducida a los productos del plasma y, por lo tanto, el riesgo de vCJD y (iii) un mejor manejo de la TTP aguda y mortalidad de estos pacientes.

Todos los pacientes serán revisados ​​en clínicas de hematología locales o en la clínica TTP de UCLH. Se informará a los pacientes oa sus representantes legales sobre cualquier actualización de la información del TTP en general o si se dispone de nueva información sobre el tratamiento/fármaco durante el estudio o durante las consultas ambulatorias periódicas. La revisión de los datos en curso se presentará en el grupo de estudio SEE TTP, así como en reuniones nacionales e internacionales. El informe final se presentará en revistas revisadas por pares. También se mantendrá informado al paciente sobre cualquier publicación que surja del estudio y se pondrán copias impresas a disposición de todos los pacientes o sus familiares más cercanos/representantes legales.