Duloxetina para el tratamiento del trastorno doloroso de la articulación temporomandibular

El ensayo clínico propuesto evaluará los efectos analgésicos y adversos de la duloxetina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina, en comparación con el placebo en pacientes con trastorno de la articulación temporomandibular (TMJD). La duloxetina está aprobada como antidepresivo y ha demostrado su eficacia en las condiciones de dolor crónico de la fibromialgia y la neuropatía diabética. La disminución del dolor y la disfunción y la mejora de la calidad de vida y la satisfacción global se evaluarán durante 6 semanas. La demostración exitosa de un efecto terapéutico puede proporcionar una base para el uso clínico de duloxetina en pacientes con TMJD doloroso.

Fondo

TMJD es una familia heterogénea de trastornos musculoesqueléticos asociados con la articulación temporomandibular, la región periauricular y los músculos de la cabeza y el cuello. TMJD ha sido identificado como una de las principales causas de dolor crónico no dental en la región craneofacial, sólo superada por el dolor de cabeza (NIH Technology Assessment Conference, 1997). Aunque se han realizado pocos estudios epidemiológicos basados ​​en la población, los estudios informan una prevalencia de TMJD de hasta un 20% en la población adulta (Dworkin et al 1990, Schiffman et al 1990). Dworkin y sus colegas realizaron una serie de estudios de TMJD utilizando procedimientos de examen y encuesta válidos y confiables (Von Korff et al 1988, Dworkin et al 1990, Carlsson y LeResche 1995) e identificaron el 12,1% de la población de prueba con TMJD doloroso con una mujer a proporción masculina de aproximadamente 7:1. También encontraron que la incidencia anual de desarrollo de TMJD era un poco más del 2% y las mujeres tendían a mostrar una tasa de incidencia más alta que los hombres (Von Korff et al 1993). Por lo tanto, TMJD es común en la población general, pero también se ha informado que alrededor del 20% de los pacientes con signos y síntomas tempranos de TMJD progresarán a un estado de dolor persistente (Schiffman et al 1990).

Varios estudios de TMJD sugieren que los pacientes exhiben un estado de hipersensibilidad del SNC similar al informado en la fibromialgia (Maixner et al 1995, Maixner et al 1998, Sarlani and Greenspan 2003, Sarlani et al 2004) que contribuye a las características generalizadas predichas del dolor. . Los factores genéticos que impactan en el aumento de la sensibilidad al dolor, los rasgos psicológicos y las diferencias sexuales, y a menudo junto con el estrés ambiental, pueden dar como resultado un fenotipo que es vulnerable a la enfermedad musculoesquelética y susceptible a un tratamiento farmacológico selectivo.

Además del género femenino, otros dos factores predicen una incidencia elevada de estos trastornos: antecedentes de dolor musculoesquelético en otras partes del cuerpo y síntomas de calidad de vida típicamente asociados con la depresión (Von Korff et al 1988, Raphael and Marbach 2001, John et al 2003). Los pacientes diagnosticados con fibromialgia a menudo exhiben sintomatología orofacial concurrente que imita el TMJD (Ta et al 2002, Sarlani and Greenspan 2003, Sarlani et al 2004). Estas observaciones y hallazgos sugieren que los fármacos útiles para la depresión, que afectan los sistemas musculoesqueléticos y efectivos para mejorar la neurotransmisión monoaminérgica central, son los principales candidatos para el tratamiento de TMJD. Por estas razones, planteamos la hipótesis de que los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenérgicos selectivos o noradrenérgicos combinados deberían ser efectivos para el TMJD.

La falta de investigación ha resultado en una escasez de enfoques de tratamiento basados ​​en evidencia para el TMJD (Antczak-Bouckoms 1995, List 2003). Si bien a veces se usan AINE, hay poca evidencia de su efectividad para el TMJD (Dionne 1997, Gordon et al 1990, 1991), excepto en el compromiso articular franco (Ta et al 2004), y la toxicidad gastrointestinal y renal limitan su uso a largo plazo ( Gabriel et al 1991, Allison et al 1992, Schafer et al 1995, Champion et al 1997) para el tratamiento del dolor crónico. Se ha desaconsejado el uso de opioides para esta afección de dolor crónico debido a las limitaciones del uso a largo plazo de esta clase de fármacos (DeNucci et al 1996, Dionne 1997). La terapia farmacológica más prometedora para TMJD hasta la fecha han sido los antidepresivos, pero es importante señalar que la indicación para su uso clínico se ha extrapolado principalmente de otras afecciones de dolor crónico (McQuay et al 1992, Onghena et al 1992). Solo dos ensayos controlados aleatorios han examinado uno de los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina) específicamente para el TMJD (Sharav et al 1987, Rizzatti-Barbosa 2003). La amitriptilina para TMJD demostró una tasa de respuesta promedio del 40% en estos dos estudios, pero sus efectos adversos dan como resultado que un gran porcentaje de pacientes descontinúen el medicamento antes de lograr el alivio del dolor (DeNucci et al 1996), lo que resulta en una relación riesgo-beneficio desfavorable ( Zitman et al 1990). En conjunto, no ha habido pruebas suficientes para adoptar un estándar de atención farmacológica para el tratamiento de TMJD.

La duloxetina ha mostrado eficacia para varias afecciones de dolor crónico (Sultan 2008), incluida la fibromialgia, y parece ser más eficaz en mujeres que en hombres (Arnold 2004, 2005). Es bien tolerado y efectivo a una dosis de 60 mg diarios (Sultan 2008). Los estudios en pacientes con fibromialgia (Arnold 2004, 2005), neuropatía diabética (Goldstein 2005), dolor lumbar (Skijaravala 2008) y osteoartritis (Chappell 2008) han mostrado un efecto analgésico a esta dosis con menos efectos adversos y un menor abandono velocidad que las dosis más altas. En el estudio propuesto, los sujetos asignados al azar a la intervención usarán 60 mg de duloxetina administrados en dosis de 30 mg dos veces al día después de un período de una semana de 30 mg al día.

Dada la prevalencia de TMJD y la naturaleza controvertida de las terapias no farmacológicas, como la alteración oclusal, los dispositivos intraorales y la cirugía, existe la necesidad de un tratamiento farmacológico que sea eficaz pero evite los efectos adversos que desalientan el uso a largo plazo. Este estudio también proporcionará una base para futuras investigaciones sobre la etiología y el tratamiento del TMJD doloroso.

Propósito/Objetivo de este estudio? El TMJD representa una enfermedad musculoesquelética prototípica cuyas características de depresión asociada, comorbilidad de la fibromialgia, prevalencia femenina, aumento de la sensibilidad del SNC al dolor y probables diferencias genéticas entre individuos susceptibles, lo convierten en un trastorno que probablemente responda al tratamiento con duloxetina. El objetivo general es investigar la duloxetina como un tratamiento potencial para el dolor crónico de TMJD. Nuestra hipótesis es que los sujetos que reciben duloxetina experimentarán una mayor analgesia que los que reciben placebo.

Específicamente vamos a:

1. Evaluar el efecto analgésico de 30 mg de duloxetina dos veces al día en comparación con el placebo correspondiente al inicio del estudio (BL) y hacer un seguimiento durante un período de seis semanas utilizando la medida de resultado primaria de cambio en el dolor espontáneo. 2. Evaluar el funcionamiento de la mandíbula y el dolor evocado medido por el rango de movimiento, el dolor con el movimiento de la mandíbula y los umbrales de presión del dolor. 3. Evaluar la frecuencia de los efectos adversos y su impacto en la satisfacción global del paciente y la adherencia al estudio. 4. Examine el sueño en relación con el dolor. 5. Evaluar la susceptibilidad genética al dolor y la respuesta a la duloxetina.

Estos objetivos y medidas de resultado se enumeran en orden de prioridad. El estudio se basa en la medida de resultado primaria de dolor espontáneo; otras medidas son exploratorias. El estudio no está diseñado para detectar diferencias de subgrupos para variables como género, depresión, tipo de diagnóstico de TMJD o medicamentos concurrentes, como se describe más adelante en el Plan de análisis.

Diseño de la investigación: El estudio es un estudio prospectivo doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos de duloxetina versus placebo. Los sujetos serán aleatorizados al grupo de tratamiento en investigación (duloxetina) o al grupo de placebo. En el momento de la inscripción, se les asignará aleatoriamente el fármaco del estudio o el placebo mediante aleatorización en bloques por orden en una proporción de 1:1. Los sujetos recibirán acetaminofén como analgésico de rescate para usar si sienten que su dolor no se controla adecuadamente. Los examinadores y los sujetos estarán ciegos a la asignación del grupo.