Seguridad, tolerabilidad y eficacia de dos dosis orales diferentes de NP031112 versus placebo en el tratamiento de pacientes con parálisis supranuclear progresiva de leve a moderada (Tauros)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres con diagnóstico de PSP posible o probable según los criterios clínicos del Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas y Accidentes Cerebrovasculares - Sociedad de PSP (Apéndice 1).
2. Edad de 40 a 85 años (podrían incluirse pacientes mayores de 85 años previa evaluación por parte del Investigador y aprobación del patrocinador).
3. Estudio de resonancia magnética (RM) cerebral dentro de los 24 meses anteriores a la visita inicial, excluyendo otras posibles causas de parkinsonismo, especialmente lesiones cerebrovasculares y lesiones ocupantes de espacio.
4. Etapa leve a moderada de la gravedad de la enfermedad de acuerdo con la puntuación de 1 a 4 en el sistema de estadificación de Golbe. (Apéndice 2)

5. Las pacientes femeninas deben ser esterilizadas quirúrgicamente; al menos 1 año después de la menopausia (confirmado por la hormona estimulante del folículo [FSH] >20 unidades internacionales [UI]); utilizando métodos anticonceptivos adecuados (implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, dispositivo anticonceptivo intrauterino, abstinencia sexual total durante el estudio o pareja vasectomizada). Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo de barrera (preservativo) durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última administración del tratamiento.

   En las ramas de estudio europeas, las pacientes deben ser mujeres sin capacidad de procrear.

6. Cuidador (o enfermero dedicado) que viva en el mismo hogar o interactúe con el paciente durante más de 4 horas todos los días capaz de garantizar la preparación y administración correctas del fármaco del estudio.
7. Pacientes que viven en casa o en una residencia de ancianos que no requieren cuidados de enfermería continuos.
8. Estado de salud general aceptable para participar en un ensayo clínico de 64 semanas.
9. Capacidad para tragar 100 ml de suspensión de agua.
10. Cualquier medicamento concomitante para la PSP debe ser bien tolerado y sin cambios durante al menos 1 mes antes de la visita inicial y su dosis y régimen deben mantenerse durante el estudio si no hay razones clínicas para modificarlo.
11. Se permite la terapia ocupacional, física, respiratoria o del habla, pero debe permanecer estable durante al menos 1 mes antes de la selección.
12. El tratamiento farmacológico de cualquier otra afección crónica debe ser estable y bien tolerado durante al menos 1 mes antes de la selección. Se permiten analgésicos, agentes antiinflamatorios no esteroideos ocasionales a pedido y tratamientos para condiciones transitorias o emergentes.
13. Consentimiento informado firmado por el paciente y permitido antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio.

Criterio de exclusión:

1. No realizar exámenes de detección o de referencia.
2. Hospitalización o cambio de medicación concomitante crónica 1 mes antes o durante el período de selección (aparte de la hospitalización planificada previamente por una afección que no se deterioró desde 1 mes antes del período de selección).

3. Hallazgos clínicos, de laboratorio o de neuroimagen consistentes con:

   • otras enfermedades degenerativas primarias como la enfermedad de Parkinson; demencia con cuerpos de Lewy; degeneración corticobasal; demencia frontotemporal; atrofia multisistémica; complejo parkinsonismo-demencia de Guam, Kii o Guadalupe; enfermedad de Alzheimer; la esclerosis lateral amiotrófica; Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; Enfermedad de Huntington; Síndrome de Down; etc.
   • enfermedad cerebrovascular como infartos mayores, estratégicos o multilacunares, o lesiones extensas de sustancia blanca con una puntuación de 3 en la escala de Wahlund [Wahlund et al., 2001].
   • otras enfermedades del sistema nervioso central (hidrocefalia, traumatismo craneoencefálico severo, tumores, hematoma subdural u otros procesos ocupantes de espacio relevantes, etc.).
   • epilepsia.
   • otras enfermedades infecciosas, metabólicas o sistémicas que afecten al sistema nervioso central (sífilis, hipotiroidismo presente, vitamina B12 presente o deficiencia de folato, alteraciones de electrolitos séricos clínicamente significativas, diabetes mellitus juvenil, etc.).
4. Un diagnóstico actual del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Cuarta Edición (DSM-IV), diagnóstico de depresión mayor activa, esquizofrenia o trastorno bipolar.

5. Enfermedad clínicamente significativa, avanzada o inestable que puede interferir con las evaluaciones de variables primarias o secundarias, puede sesgar la evaluación clínica o mental o poner al paciente en riesgo especial, como:

   • enfermedad hepática crónica, indicada por anomalías en las pruebas de función hepática (ALAT, ASAT, bilirrubina o GGT fuera de rango), serología positiva para hepatitis C u otras manifestaciones de enfermedad hepática
   • insuficiencia respiratoria
   • insuficiencia renal (creatinina sérica >2 mg/dL (>150 micromol/L) y aclaramiento de creatinina <60 (según fórmula de Cockcroft-Gault)
   • enfermedad cardíaca (infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía dentro de los 6 meses anteriores a la selección).
   • bradicardia (latidos cardíacos <50/min) o taquicardia (latidos cardíacos >95/min)
   • episodios de hipertensión inestable o no controlada (presión sistólica > 160 mm Hg o presión diastólica > 100 mm Hg) o hipotensión (presión sistólica < 90 mm Hg o presión diastólica < 45 mm Hg) durante los 2 meses anteriores a la visita inicial.
   • bloqueo auriculoventricular (tipo II / Mobitz II y tipo III), síndrome de QT largo congénito, disfunción del nodo sinusal o intervalo QTcF prolongado (varones >450 mseg y mujeres >470 mseg utilizando la fórmula de Fridericia: QTc = QT/raíz cúbica de RR).
   • diabetes mellitus no controlada.
   • Tumores malignos en los últimos 5 años, excepto tumores malignos de la piel (que no sean melanoma) o cáncer de próstata indolente.
   • metástasis
6. Discapacidad que puede impedir que el paciente complete todos los requisitos del estudio (p. ej., ceguera, sordera y dificultad grave del lenguaje).

7. Ingesta diaria crónica de medicamentos de:

   • fármacos metabolizados por el citocromo P450 (CYP)3A4 con ventana terapéutica estrecha (acenocumarol, warfarina y digitoxina)
   • anticonvulsivos indicados para ataques epilépticos
   • anticolinérgicos sistémicos con acción relevante sobre el sistema nervioso central
   • inhibidores de la acetilcolinesterasa
   • neurolépticos excepto quetiapina, clozapina u otros neurolépticos atípicos
   • nootrópicos como piracetam, propentofilina, hidergina, vinpocetina, ginkgo biloba, coenzima Q-10, idebenona y derivados
   • medicamentos antihipertensivos centralmente activos como clonidina, alfa metil dopa, guanidina y guanfacina
   • corticosteroides sistémicos o inmunosupresores
   • antiinflamatorios no esteroideos sistémicos (excepto tomados como medicación ocasional a petición o ácido acetilsalicílico hasta 100 mg/día como agente antiagregante plaquetario).
   • memantina, litio, ácido valproico u otros inhibidores de GSK-3 en los 3 meses anteriores a la visita inicial.
8. Antecedentes sospechados o conocidos de abuso de drogas o consumo excesivo de alcohol*
9. Alergia sospechada o conocida a cualquiera de los componentes de los tratamientos del estudio.
10. Inscripción en otro estudio de fármacos en investigación dentro de los 3 meses anteriores a la visita inicial.

11. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para la inclusión o que sea probable que no cumpla.

    • Más de 21 unidades por semana para hombres y 14 para mujeres; o consumo de más de 8 unidades en un solo episodio. 1 unidad equivale aproximadamente a 1 copa de vino, 250 ml de cerveza o 1 chupito (25 ml) de licor.