Absorción transdérmica de dimercaptopropano-1-sulfonato (DMPS) y efecto sobre la excreción urinaria de mercurio

I. Antecedentes y Literatura:

El 2,3-dimercaptopropano-1-sulfonato (DMPS) es un agente quelante que se ha utilizado durante años en Europa para el tratamiento del envenenamiento por metales como el mercurio, el arsénico y el plomo. Es un análogo soluble en agua del dimercaptopropanol (anti-Lewisita británica o BAL), que es un agente quelante aprobado por la FDA que se administra mediante una inyección intramuscular profunda. DMPS no está aprobado por la FDA, pero está aprobado en Europa y está disponible en Alemania sin receta, como Dimaval. Se considera que tiene menos toxicidad que el BAL y, a diferencia del BAL, es eficaz cuando se administra por vía oral(1).

Una revisión exhaustiva realizada por Aposhian, et al (1) señala que el DMPS se ha estudiado desde finales de la década de 1950 en la Unión Soviética y China y parece inocuo. Esta revisión menciona un estudio de 1979 que siguió a 168 pacientes con esclerodermia que recibieron DMPS durante 10 años. Algunos pacientes experimentaron efectos secundarios leves, como una reacción alérgica menor (26 pacientes, ninguno con anafilaxia), náuseas (11 pacientes), vértigo (7 pacientes), debilidad (4 pacientes) o picazón (3 pacientes). No se observó toxicidad renal. Además, se encontró que la terapia de quelación con DMPS oral era segura cuando se usó en una serie de pacientes con toxicidad por metilmercurio de granos contaminados en Irak en 1972 (2). Tampoco se asoció con ningún efecto adverso cuando se usó para quelar por vía oral a niños envenenados con plomo en Baltimore, Maryland en 1985 (3). Este estudio de 1985 cita series de casos de DMPS que se utilizan de manera segura y eficaz para el tratamiento del envenenamiento por plomo y el envenenamiento por mercurio inorgánico también.

DMPS no mostró mutagenicidad en la prueba de placa de microsomas de Salmonella de Ames.

Los estudios soviéticos demostraron que cuando la dosis humana habitual de 5 mg/kg IV se aumentaba a 100 mg/kg IV, se notaba ulceración o necrosis en el lugar de la inyección. Los estudios en animales con dosis IV muy altas (50 mg/kg) mostraron temblores, taquicardia, disnea, vómitos y defecación. Sin embargo, otros estudios en animales no observaron cambios en el comportamiento, el peso o la composición de la sangre en animales que recibieron 15 u 80 mg/kg de DMPS por vía intravenosa.

Los datos en animales y humanos demostraron que el DMPS es menos tóxico que el agente quelante actualmente aprobado por la FDA, BAL (1).

Nuestro estudio propone aplicar sobre la piel una dosis única de una formulación líquida de DMPS. Aunque no hay datos disponibles en animales o humanos sobre esta forma de aplicación, muchos naturópatas y médicos lo utilizan en todo Estados Unidos como agente quelante para niños con autismo. En los folletos y protocolos de estos médicos, los únicos efectos secundarios que mencionan son erupciones cutáneas leves y, con terapia crónica, posible agotamiento de otros metales necesarios (como zinc y magnesio), para los cuales proporcionan un suplemento mineral.

Dado que usaremos una pequeña dosis única, no hay riesgo de agotamiento significativo de metales o minerales. El principal riesgo para los sujetos será una erupción cutánea leve, que puede controlarse fácilmente.

II. Información de fabricación:

El DMPS transdérmico que se usará en el estudio se obtendrá de Bellevue Pharmacy, una farmacia de compuestos (1034 S. Brentwood Blvd. Suite 102 St. Louis, MO 63117), que suministra este producto a médicos de todo EE. UU. Según la literatura que proporcionan, el producto es un gel anhidro que se dispensa en botellas de 30 ml. Según los informes, cada gota contiene 1 mg de DMPS y 4 mg de glutatión. Compraremos el producto que necesitamos para el estudio en un lote a granel ya que cada sujeto solo recibirá una dosis.

Antes de realizar el estudio, se enviará una botella al laboratorio de la FDA para que la analicen y confirmen la presencia de DMPS en el gel.

tercero Calificaciones del investigador:

Investigador principal:

Anne-Michelle Ruha, MD, FACMT

Investigador Asistente:

Jennifer Smith, MD

Ambos investigadores son médicos de urgencias certificados por la junta, la Dra. Ruha es toxicóloga médica certificada por la junta y la Dra. Smith está a punto de terminar su beca en toxicología médica (consulte el currículum vitae adjunto). Al menos un investigador estará presente en todo momento durante la aplicación del producto y las extracciones de sangre de seguimiento. Estaremos preparados para hacer frente a cualquier reacción aguda que se produzca, alérgica o no. Después de este período de tiempo, estaremos disponibles por teléfono a través del centro de envenenamiento las 24 horas del día, los 7 días de la semana para cualquier inquietud o complicación que experimenten los sujetos del estudio.

IV. Protocolo de estudio:

Dado que la administración transdérmica de DMPS se usa ampliamente pero no se ha estudiado, la pregunta clínica que deseamos responder es si el DMPS se absorbe a través de la piel después de la aplicación transdérmica y, de ser así, si aumenta la excreción urinaria de mercurio.

Reclutaremos a 10 voluntarios adultos sanos, mayores de 18 años, que coman al menos tres porciones de pescado por semana (ya que esta dieta está asociada con niveles detectables de mercurio en la orina que pueden aumentar después de la quelación). Se excluirán los pacientes con alergias conocidas a DMPS o sulfonamidas o antecedentes de enfermedad neurológica o renal. También controlaremos la cantidad de amalgamas dentales que contienen mercurio. Se obtendrán antecedentes con respecto a cualquier posible exposición al mercurio o vacunas recientes.

Se medirán los niveles de mercurio y creatinina en orina de 12 horas en todos los voluntarios antes de cualquier tratamiento. La orina se recogerá en recipientes especiales lavados con ácido o libres de metales pesados. Se refrigerará durante y después del período de recolección y se enviará a los laboratorios del NMS (con un paquete de refrigeración) para medir los niveles de mercurio y las proporciones de mercurio:creatinina. Luego, cada voluntario recibirá 120 mg de DMPS transdérmico, aplicado en el área del bíceps de un brazo. El área de aplicación no excederá el 2% de la superficie corporal. La dosis de DMPS se determinó en base a la "dosis de desafío" del "Protocolo de tratamiento del autismo de Buttar", utilizado por el Dr. Rashid Buttar en su clínica para el tratamiento de niños autistas. Este protocolo aconseja el uso de 3 mg/kg, con una dosis máxima de 120 mg. Después de la dosificación, se recolectará la orina durante las próximas 12 horas (utilizando el mismo protocolo y procedimiento de envío) y se analizarán los niveles de mercurio y creatinina.

Además, después de la dosificación, se colocará un catéter intravenoso en el brazo de cada sujeto para extraer sangre. Las muestras de sangre se obtendrán a los 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 2 horas, 4 horas y 6 horas después de la aplicación del DMPS. Estas muestras se enviarán a la FDA para su análisis DMPS.

Los sujetos serán monitoreados durante la aplicación y durante las siguientes 6 horas para detectar el desarrollo de erupciones en la piel o cualquier otro síntoma relacionado con el DMPS, aunque esto es poco probable. Si se desarrolla una erupción, se lavará la piel y la reacción se tratará según sea necesario. Al final de las 6 horas, la piel se limpiará con agua y jabón y finalizará el período de tratamiento.

Al analizar los datos después de la recolección, primero veremos si se detectó algún DMPS en la sangre después de la aplicación. Si es así, examinaremos los niveles de mercurio en la orina de 12 horas antes y después de la aplicación para determinar si aumentó. Controlaremos el número de amalgamas dentales, que pueden afectar los niveles basales de Hg en orina. Si se detecta un aumento, compararemos la magnitud de este aumento con los datos disponibles sobre el aumento de la excreción urinaria de Hg después de la administración oral de DMPS.