Efectos agudos del donepezilo sobre la perfusión cerebral y la memoria en sujetos con deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer leve

Criterios de inclusión:

• Los sujetos y los cuidadores deben proporcionar un consentimiento informado por escrito y estar dispuestos a cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del ensayo.
• AD: Evidencia diagnóstica de probable AD consistente con el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, Cuarta Edición (DSM-IV) y los criterios del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos y Accidentes Cerebrovasculares y la Asociación de Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Relacionados (NINCDS-ADRDA) cumplidos por el médico del sitio en el momento de la visita de selección. Esta evidencia debe estar completamente documentada en el archivo del participante antes de la visita inicial.
• Para el deterioro cognitivo leve (MCI) amnésico: una calificación de demencia clínica (CDR) de 0,5 (con una puntuación de cuadro de memoria de al menos 0,5) y una queja de memoria que se verifica objetivamente mediante una prueba de memoria episódica: recuerdo tardío de un párrafo del Escala de memoria lógica de Wechsler (puntajes de corte por educación - puntaje máximo de 25).
• Menor o igual a 8 por 16 o más años de educación; Menor o igual a 4 para 8-15 años de educación; Menor o igual a 2 para 0-7 años de educación.
• Puntuación del Mini examen del estado mental (MMSE) de 21-30
• Sujetos masculinos y femeninos en edad fértil (o que utilizan medidas anticonceptivas apropiadas) que tienen al menos 50 años de edad.
• Con buena salud en general, según la opinión del investigador principal (PI), según la historia clínica, el índice de masa corporal (IMC), el examen físico, los signos vitales, el ECG de 12 derivaciones y los valores de laboratorio, incluidos los valores hematológicos y químicos.
• No se conocen causas genéticas de EA para el deterioro de la memoria de aparición temprana (p. ej., mutación de presenilina), participantes de una familia con EA autosómica dominante conocida asociada con mutaciones en los genes APP, PS1 o PS2 o mutaciones en APP, PS1 con sospecha fuerte, pero aún no identificadas o los genes PS2 o el síndrome de Down no son elegibles para inscribirse. Pueden participar personas de familias con EA de inicio tardío con 2 o más familiares afectados.

Los sujetos con diabetes tipo II pueden incluirse siempre que su enfermedad y los valores de glucosa sérica estén controlados y manejados activamente, según lo evalúe el PI utilizando un nivel de azúcar en sangre en ayunas y/o HgbA1C (según el criterio médico del PI en consulta con el Patrocinador).

• Puntuación de isquemia de Hachinski modificada por Rosen menor o igual a 4.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico o antecedentes de otra causa posible o contribuyente significativo a la demencia, incluidos, entre otros, otros trastornos neurodegenerativos (p. ej., demencia frontotemporal, enfermedad de cuerpos de Lewy, demencia vascular), deficiencia de vitamina B12 (reflejo de ácido metilmalónico (MMA) y folato si B12 es baja), enfermedad tiroidea no tratada, sífilis, alcoholismo, traumatismo craneoencefálico grave o recurrente clínicamente relevante para la enfermedad en estudio, o aparición de demencia después de una cirugía cardíaca o un paro cardíaco.
• Diagnóstico o antecedentes de enfermedad cerebrovascular (p. ej., accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio), estenosis carotídea grave, hemorragia cerebral, tumor intracraneal, hemorragia subaracnoidea o hematoma subdural que podría contribuir al estado cognitivo o funcional actual del sujeto, afectar la capacidad para participar plenamente en el ensayo o que pueda afectar el estado durante el estudio de una semana.
• Hallazgos específicos de resonancia magnética cerebral excluyentes identificados antes del estudio o al inicio según lo determine el investigador que podrían contribuir al deterioro cognitivo o funcional actual del sujeto, afectar la capacidad para participar plenamente en el ensayo o que pueden afectar el estado durante el ensayo:
• Antecedentes de cáncer en el último año (excepto el cáncer cutáneo de células basales, el cáncer de células escamosas resuelto mediante escisión, el pólipo de colon resuelto mediante escisión o el cáncer de próstata no progresivo según el criterio del investigador).
• Antecedentes de eventos cardiovasculares o renales clínicamente significativos.
• Sujetos con hipertensión no controlada incluso con intervención terapéutica
• Antecedentes de síncope, convulsiones, traumatismo craneoencefálico o pérdida del conocimiento inexplicable clínicamente significativa (según lo determinado por el PI en consulta con el Patrocinador) en los últimos 5 años.
• Un diagnóstico de trastorno depresivo mayor u otra enfermedad psiquiátrica como diagnóstico principal según los criterios de revisión de texto (TR) del DSM-IV según el criterio del investigador.
• Antecedentes de esquizofrenia, trastorno bipolar u otra enfermedad mental grave.
• Antecedentes conocidos de abuso de alcohol o drogas (como se define en el DSM-IV-TR) dentro de los 5 años anteriores a la dosificación o un resultado positivo con respecto al uso de drogas ilícitas en la prueba de detección de drogas.
• Antecedentes de síntomas clínicamente significativos de enfermedad pulmonar que requieran tratamiento (p. asma, EPOC u otras afecciones respiratorias crónicas).
• Estado positivo conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• No querer o no poder cumplir con las pautas de estilo de vida descritas en este protocolo.

Exclusiones relacionadas con medicamentos o procedimientos

• Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) del Día 1 del estudio.
• Uso de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los tres meses anteriores al Día 1 del estudio.

Uso de medicamento(s) para la mejora cognitiva ≤ 90 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio.

• Prescripción: incluidos, entre otros, donepezilo, galantamina, rivastigmina, tacrina, memantina, Axona™;
• Es posible que el motivo de la suspensión del donepezilo no esté relacionado con problemas de tolerabilidad o con la participación en este estudio.

• Tratamientos sin receta para la mejora cognitiva.

  • Sujetos con implantes ferromagnéticos no extraíbles (como un marcapasos cardíaco), clips de aneurisma u otros cuerpos extraños que contraindicarían una resonancia magnética cerebral.
  • Una anomalía clínicamente significativa (según lo determinado por el PI) en el ECG de 12 derivaciones, que incluye bloqueo cardíaco completo, bradicardia (frecuencia cardíaca <40 latidos/minuto), pausas sinusales >2 segundos, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, QTc >450 u otras anomalías consideradas clínicamente significativas por el PI.