Ensayo de nefropatía membranosa de rituximab (MENTOR)

En IMN, los datos experimentales sugieren que las células B están involucradas en la patogénesis de la enfermedad. Hasta la fecha, la mejor terapia probada para pacientes con MN consiste en el uso combinado de corticoides y ciclofosfamida (CYC). Dado que el mecanismo de acción de CYC incluye la supresión de varias etapas del ciclo de las células B, incluida la activación, proliferación y diferenciación de las células B y la inhibición de la secreción de inmunoglobulina (IgG), da crédito a la hipótesis de que las anomalías de las células B están involucradas en la patogénesis. de MN. Dada la función clave de los anticuerpos IgG en la MN, es razonable postular que la supresión de la producción de anticuerpos mediante el agotamiento de las células B puede mejorar o incluso resolver la patología glomerular y reflejarse en una reducción de la proteinuria. Por lo tanto, podría justificarse el uso de un agente capaz de agotar selectivamente las células B y, por lo tanto, detener la producción de inmunoglobulinas contra antígenos potencialmente presentes en los glomérulos. Este enfoque podría detener la secuencia de inicio de eventos patogénicos y dar como resultado la resolución de los mismos. El PI. cree que la aplicación de la orientación selectiva de células B con Rituximab (RTX) resultará al menos igual, o incluso superior, tanto en la producción de control a corto como a largo plazo del síndrome nefrótico (NS) y será más segura que cualquier régimen terapéutico actual utilizado para tratar MN.

Con base en esta justificación, los investigadores realizaron una prueba piloto en 15 pacientes recién biopsiados (<3 años) con NMI y proteinuria >5 g/24 h a pesar del uso de IECA/ARB durante >3 meses y PA sistólica <130 milímetros de mercurio (mmHg). La creatinina basal media fue de 1,4 mg/dl. Trece hombres y 2 mujeres, con una mediana de edad de 47 (rango 33-63), fueron tratados con RTX (1 g) los días 1 y 15. A los seis meses, los pacientes que seguían con proteinuria >3 g/24 recibieron un segundo curso idéntico de RTX. Proteinuria basal de 13,0±5,7g/24h (rango 8.4-23.5) disminuyó a 6,0±7,0 g/24h (rango 0,2-20) a los 12 meses (media ± DE). En los catorce pacientes que completaron un seguimiento de 12 meses se logró remisión completa (proteinuria <0,3g/24h) en 2 pacientes y remisión parcial (<3g/24h) en 7 pacientes. En 5 de estos 7 pacientes, la proteinuria fue <1,5 g/24 h y el seguimiento a los 18 meses mostró que 3 de estos 7 pacientes en PR lograron RC de proteinuria. Cinco pacientes no respondieron. La caída media de la proteinuria desde el inicio hasta los 12 meses fue de 6,2 ± 5,1 g (p = 0,002, prueba t pareada). Hubo un número limitado de efectos secundarios menores. El grupo inicial de diferenciación 20 (CD20)+ depleción de células B se observó en todos los pacientes. Sin embargo, a los 3 meses, las células B CD20+ estaban comenzando a recuperarse con cinco pacientes >35 células/µl (rango 35-152).(50) Estos datos contrastan con trabajos previos de Ruggenenti et al. utilizando RTX administrado semanalmente (375 mg/m2) durante 4 semanas. El análisis farmacocinético (PK) mostró que los niveles de RTX en este régimen de 2 dosis fueron un 50 % más bajos en comparación con los pacientes sin proteinuria, lo que podría resultar en un tratamiento insuficiente.

Con base en estos resultados, los investigadores realizaron recientemente un estudio que postula que en pacientes con MN, 4 dosis semanales de RTX darían como resultado una depleción de células B más efectiva, una tasa de remisión más alta y el mantenimiento del mismo perfil de seguridad en comparación con los pacientes tratados con dosis de RTX a 1g x 2.