Combinación doble ciego de rituximab mediante inyección intravenosa e intratecal versus placebo en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva poco inflamatoria (RIVITaLISe)
Fondo:
- La esclerosis múltiple progresiva secundaria (SP-MS) es la fase crónica de la esclerosis múltiple (EM). La mayoría de las personas que tienen EM remitente-recurrente eventualmente desarrollan SP-MS. Actualmente no existen tratamientos efectivos para SP-MS. Los investigadores están interesados en determinar si el fármaco rituximab, que se usa para tratar la artritis reumatoide y algunos tipos de cáncer, puede atacar ciertos glóbulos blancos que se cree que desempeñan un papel en la progresión de la SP-MS. Para garantizar que el rituximab llegue al cerebro y la médula espinal, los participantes lo recibirán por goteo intravenoso y por inyección intratecal (a través de una punción lumbar en el líquido cefalorraquídeo).
Objetivos:
- Evaluar la seguridad y eficacia del rituximab intravenoso e intratecal combinado en individuos con esclerosis múltiple progresiva secundaria.
Elegibilidad:
- Individuos entre 18 y 65 años de edad que han sido diagnosticados con SP-MS y han estado fuera de cualquier forma de terapia inmunosupresora durante al menos 3 meses.
Diseño:
- El estudio incluirá una serie de visitas de referencia de pretratamiento de 1 año, seguidas de un período de tratamiento de 2 años. Los participantes proporcionarán muestras de sangre durante el tratamiento según las indicaciones de los investigadores del estudio, y se pueden realizar estudios adicionales durante el período del estudio si los participantes dan su consentimiento para que se realicen más investigaciones.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivo: El objetivo principal de este estudio es definir la seguridad y la eficacia de la terapia de eliminación de células B sistémica e intratecal (IT) combinada (es decir, anti-CD20, rituximab) en pacientes con esclerosis múltiple progresiva secundaria (SP-MS). Los objetivos secundarios de este estudio son recopilar datos longitudinales para ayudar a identificar las medidas de resultado más sensibles y el diseño del ensayo para futuros ensayos de Fase II para pacientes con SP-MS e investigar el mecanismo de acción de rituximab en el sistema inmunitario humano.
Población de estudio: pacientes con SP-MS y un nivel de discapacidad clínica de leve a moderado, que no tienen contraindicación médica para la administración IT o intravenosa (IV) de rituximab.
Diseño: Se trata de un ensayo clínico de fase I/II, doble ciego, controlado con placebo, de centro único, inicial versus tratamiento, de rituximab IV e IT en pacientes con SP-MS.
Medidas de resultado: medidas cuantitativas de neuroimagen de la destrucción del tejido del sistema nervioso central (SNC: es decir, cerebro y médula espinal) y clínica y funcional (es decir, electrofisiológicos) se recogerán medidas de discapacidad neurológica cada 6-12 meses. Además, los biomarcadores que se centran en el análisis de las células B del líquido cefalorraquídeo (LCR) y las respuestas inmunológicas al EBV se recopilarán al inicio y durante el tratamiento. Actualmente, el ensayo se basa en la progresión de la atrofia cerebral detectada por la metodología SIENA como medida de resultado principal. Sin embargo, este puede no ser el resultado más sensible disponible. En reconocimiento de esto, el ensayo tiene un diseño adaptativo: incorpora el análisis de la progresión de la destrucción del tejido del SNC, medido por marcadores cuantitativos de resonancia magnética y marcadores clínicos/paraclínicos, definidos como medidas de resultado secundarias, en los primeros 30 pacientes inscritos durante el línea base de pretratamiento de un año de duración antes de la aleatorización. Todas las medidas de resultado definidas recopiladas en los primeros 30 pacientes inscritos se transformarán en puntuaciones z y se compararán en cuanto a la solidez del cambio longitudinal sobre el coeficiente de variación. Como resultado, la medida de resultado principal de este ensayo será la comparación de las tasas individualizadas de progresión de la atrofia cerebral entre los grupos de rituximab y placebo después de 2 años de tratamiento; a menos que el análisis predeterminado establezca que una de las medidas de resultado secundarias tiene una puntuación z más alta que la medida de atrofia cerebral. En este caso, el resultado primario sería la eficacia de rituximab versus placebo para inhibir las pendientes de deterioro funcional o estructural específicas del paciente, según lo medido por este biomarcador más sensible de destrucción de tejido del SNC.
El ensayo también incluyó un análisis intermedio de la eficacia de la depleción de células B del compartimento intratecal con criterios de interrupción predefinidos para la inutilidad: si menos del 50 % de las células B intratecales se depletaron con el tratamiento activo (medido por una disminución de <25 % en LCR CXCL13 y <50 % de aumento en LCR BAFF), entonces se consideró que el ensayo no tenía suficiente potencia para demostrar la eficacia en los resultados clínicos o de resonancia magnética y se detendría.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
MS según la definición de los criterios de McDonald s modificados (Polman, Reingold et al. 2005)
SP-MS según lo documentado por la falta de recaída de la EM durante el último año y la progresión de la discapacidad sin remisión/sostenida (> 3 meses)
18 a 65 años de edad, inclusive, en el momento de la primera visita inicial de selección
EDSS 3.0 a 7.0, inclusive, en el momento de la primera visita inicial de selección
Capaz de proporcionar consentimiento informado
Dispuesto a participar en todos los aspectos del diseño y seguimiento del ensayo.
Falta de CEL en todas las resonancias magnéticas realizadas en los últimos 12 meses o si el paciente tiene CEL, entonces la documentación de que intentó y fracasó o no pudo tolerar las terapias modificadoras de la enfermedad (DMTh) aprobadas por la FDA
No recibir ningún DMTh (como preparación de IFN-beta, acetato de glatiramer, corticosteroides, natalizumab, fingolimod, agentes inmunosupresores o terapias experimentales) durante un período de al menos 1 mes antes de la inscripción en el estudio, lo que permite al menos 1 año
período sin tratamiento antes de la primera dosis del estudio
Aceptar comprometerse con el uso de un método anticonceptivo confiable/aceptado (es decir, anticoncepción hormonal (píldoras anticonceptivas, hormonas inyectadas, anillo vaginal), dispositivo intrauterino, métodos de barrera con espermicida (diafragma con espermicida, condón con espermicida) o se han sometido a esterilización quirúrgica (como histerectomía, ligadura de trompas o vasectomía)) durante la inscripción en el estudio y hasta 12 meses después de la última dosis del fármaco del estudio
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
EM-RR o EM-PP
Evidencia de recaída de EM claramente documentada en el último año
Diagnósticos alternativos que pueden explicar la discapacidad neurológica y los hallazgos de la resonancia magnética
Trastornos médicos clínicamente significativos que, a juicio de los investigadores, podrían causar daño al tejido del SNC, limitar su reparación, exponer al paciente a un riesgo indebido de daño o impedir que el paciente complete el estudio (tales como, entre otros, enfermedad cerebrovascular, enfermedad isquémica miocardiopatía, trastorno de la coagulación, diabetes frágil, trastorno neurodegenerativo)
Mujer embarazada o lactante
Antecedentes o signos de inmunodeficiencia congénita o adquirida o infecciones crónicas, como VIH/SIDA, Hepatitis A, B o C, portador de HTLV-1 y otras que expondrían al paciente a riesgos de reactivación de patógenos asociados al tratamiento con rituximab
Exámenes de sangre de detección/basales anormales que excedan cualquiera de los límites definidos a continuación:
- Niveles séricos de alanina transaminasa o aspartato transaminasa que son más de tres veces el límite superior de los valores normales.
- Recuento total de glóbulos blancos < 3 000/mm(3)
- Recuento de plaquetas < 85 000/mm(3)
- Nivel de creatinina sérica > 2,0 mg/dl y eGFR (tasa de filtración glomerular) < 60
- Evidencia serológica de VIH, HTLV-1 o hepatitis activa A, B o C
- prueba de embarazo positiva
- PCR cuantitativa positiva en LCR o suero para el virus JC en LCR recolectado de la punción lumbar inicial (la prueba será realizada por el laboratorio certificado CLIA de Gene Major, NINDS)
- IgG sérica total < 600 mg/dl (nl 642-1730 mg/dl) o IgM sérica total < 30 mg/dl (nl 34-342 mg/dl) ya que estas deficiencias de Ig sugerirían anomalías subyacentes en la función/maduración de las células B
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Rituximab
Los pacientes recibieron 25 mg de rituximab en el LCR y 200 mg de rituximab por vía intravenosa en el mes 0, seguidos de 200 mg adicionales de rituximab por vía intravenosa en el mes 0,5 y otros 25 mg de rituximab en el LCR en los meses 1,5 y 12.
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Comparador de placebos: Placebo
Los pacientes recibieron solución salina normal en el LCR y por vía intravenosa en el Mes 0, seguido de solución salina normal adicional por vía intravenosa en el Mes 0,5 y otra dosis de solución salina normal en el LCR en los meses 1,5 y 12.
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solución salina normal
Otros nombres:
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Sin intervención: Base
Pacientes en su primer año de referencia antes de la fase del fármaco del estudio
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Análisis de los cambios en LCR CXCL13 inducidos por el tratamiento activo (Rituximab) medidos 3 meses después de la primera administración del fármaco
Periodo de tiempo: 3 meses
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Este resultado es para el análisis provisional de la eficacia de la depleción de células B del LCR 3 meses después de administrar rituximab o placebo en el líquido cefalorraquídeo (LCR).
Compara la concentración de quimiocina CXCL13 antes y 3 meses después de la administración del fármaco en el LCR.
Promediamos dos puntos de tiempo antes del tratamiento (LCR recolectado con 1 año de diferencia, en el mes -12 y el mes 0) y lo comparamos con el punto de tiempo único (mes 3), que fue de 3 meses desde el inicio de la dosificación del fármaco.
CXCL13 es liberado por las células B activadas, las células T y las células dendríticas foliculares y se ha relacionado previamente con la inflamación de la EM en el cerebro y la médula espinal.
El umbral estipulado por el protocolo para la continuación del ensayo fue una disminución de al menos el 25 % en LCR CXCL13 inducida por el tratamiento activo con un nivel de significación p = 0,025.
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3 meses
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Análisis de los cambios en LCR BAFF inducidos por el tratamiento activo (Rituximab) medidos 3 meses después de la primera administración del fármaco
Periodo de tiempo: 3 meses
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Este resultado es para el análisis provisional de la eficacia de la depleción de células B del LCR 3 meses después de administrar rituximab o placebo en el líquido cefalorraquídeo (LCR).
Compara la concentración del factor activador de células B (BAFF) antes y 3 meses después de la administración del fármaco en el LCR.
Promediamos dos puntos de tiempo antes del tratamiento (LCR recolectado con 1 año de diferencia, en el mes -12 y el mes 0) y lo comparamos con el punto de tiempo único (mes 3), que fue de 3 meses desde el inicio de la dosificación del fármaco.
BAFF es consumido por las células B, por lo tanto, el agotamiento efectivo de las células B aumenta los niveles de BAFF.
El umbral estipulado por el protocolo para la continuación del ensayo fue un aumento de al menos el 50 % en LCR BAFF inducido por el tratamiento activo con un nivel de significación p = 0,025.
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3 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Análisis de cambios en el número de células B del LCR entre rituximab y placebo
Periodo de tiempo: 3 meses
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Este resultado es para el análisis provisional de la eficacia de la depleción de células B del LCR 3 meses después de administrar rituximab o placebo en el líquido cefalorraquídeo (LCR).
Compara números absolutos de células B del LCR calculados como proporción de células B (identificadas a partir de datos de citometría de flujo) en todas las células inmunitarias medidas en LCR concentrado 50 veces.
Promediamos dos puntos de tiempo antes del tratamiento (LCR recolectado con 1 año de diferencia, en el mes -12 y el mes 0) y lo comparamos con el punto de tiempo único (mes 3), que fue de 3 meses desde el inicio de la dosificación del fármaco.
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3 meses
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Escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS)
Periodo de tiempo: 24 meses
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El ensayo se cerró prematuramente y, por lo tanto, no se realizó un análisis estadístico formal de los resultados clínicos adquiridos.
EDSS es una escala de calificación clínica para la discapacidad que va de 0 (examen neurológico normal) a 10 (muerte debido a EM) en incrementos de medio punto.
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24 meses
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Escala de calificación neurológica de Scripps (NRS)
Periodo de tiempo: 24 meses
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NRS es una evaluación cuantitativa basada en 22 parámetros del examen neurológico con puntuaciones que van desde un máximo de 100 (examen neurológico normal) hasta un mínimo de -10 (muerte por EM). Cuanto mayor sea la puntuación, mejor será el nivel de funcionamiento del paciente. el ensayo se cerró prematuramente y, por lo tanto, el análisis estadístico formal de los resultados clínicos adquiridos no tiene sentido |
24 meses
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Caminata cronometrada de 25 pies
Periodo de tiempo: 24 meses
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Medida de movilidad y función de las piernas basada en una caminata cronometrada de 25 pies. Se indica al paciente que camine lo más rápido posible, con o sin un dispositivo de asistencia, hasta un extremo de un recorrido de 25 pies y esto se repite un total de 2 veces. La puntuación es el promedio de las dos pruebas completadas. El ensayo se cerró prematuramente y, por lo tanto, el análisis estadístico formal de los resultados clínicos adquiridos no tiene sentido |
24 meses
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Prueba de clavija de 9 agujeros
Periodo de tiempo: 24 meses
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Medida de la función de la extremidad superior (brazo y mano) en la que se pide a los pacientes que levanten una clavija a la vez, usando una sola mano, y colocándolas en los orificios lo más rápido posible hasta que se llenen todos los orificios y luego sacándolas una por una. un tiempo lo más rápido posible. Las manos dominantes y no dominantes se prueban dos veces. El tiempo límite por ensayo es de 5 minutos. El ensayo se cerró prematuramente y, por lo tanto, el análisis estadístico formal de los resultados clínicos adquiridos no tiene sentido |
24 meses
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Compuesto funcional de esclerosis múltiple (MSFC)
Periodo de tiempo: 24 meses
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El MSFC es una herramienta de evaluación estandarizada de tres partes que mide el brazo, la pierna y la función cognitiva.
La puntuación se basa en la puntuación Z promedio de las tres partes de la evaluación.
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24 meses
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EDSS
Periodo de tiempo: 0 meses
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El ensayo se cerró prematuramente y, por lo tanto, no se realizó un análisis estadístico formal de los resultados clínicos adquiridos.
EDSS es una escala de calificación clínica para la discapacidad que va de 0 (examen neurológico normal) a 10 (muerte debido a EM) en incrementos de medio punto.
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0 meses
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Escala de calificación neurológica de Scripps (NRS)
Periodo de tiempo: 0 meses
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NRS es una evaluación cuantitativa basada en 22 parámetros del examen neurológico con puntuaciones que van desde un máximo de 100 (examen neurológico normal) hasta un mínimo de -10 (muerte por EM). Cuanto mayor sea la puntuación, mejor será el nivel de funcionamiento del paciente. el ensayo se cerró prematuramente y, por lo tanto, el análisis estadístico formal de los resultados clínicos adquiridos no tiene sentido |
0 meses
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Caminata cronometrada de 25 pies
Periodo de tiempo: 0 meses
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Medida de movilidad y función de las piernas basada en una caminata cronometrada de 25 pies. Se indica al paciente que camine lo más rápido posible, con o sin un dispositivo de asistencia, hasta un extremo de un recorrido de 25 pies y esto se repite un total de 2 veces. La puntuación es el promedio de las dos pruebas completadas. El ensayo se cerró prematuramente y, por lo tanto, el análisis estadístico formal de los resultados clínicos adquiridos no tiene sentido |
0 meses
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Prueba de clavija de 9 agujeros
Periodo de tiempo: 0 meses
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Medida de la función de la extremidad superior (brazo y mano) en la que se pide a los pacientes que levanten una clavija a la vez, usando una sola mano, y colocándolas en los orificios lo más rápido posible hasta que se llenen todos los orificios y luego sacándolas una por una. un tiempo lo más rápido posible. Las manos dominantes y no dominantes se prueban dos veces. El tiempo límite por ensayo es de 5 minutos. El ensayo se cerró prematuramente y, por lo tanto, el análisis estadístico formal de los resultados clínicos adquiridos no tiene sentido |
0 meses
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Compuesto funcional de esclerosis múltiple (MSFC)
Periodo de tiempo: 0 meses
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El MSFC es una herramienta de evaluación estandarizada de tres partes que mide el brazo, la pierna y la función cognitiva.
La puntuación se basa en la puntuación Z promedio de las tres partes de la evaluación.
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0 meses
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Bibiana Bielekova, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Kosa P, Ghazali D, Tanigawa M, Barbour C, Cortese I, Kelley W, Snyder B, Ohayon J, Fenton K, Lehky T, Wu T, Greenwood M, Nair G, Bielekova B. Development of a Sensitive Outcome for Economical Drug Screening for Progressive Multiple Sclerosis Treatment. Front Neurol. 2016 Aug 15;7:131. doi: 10.3389/fneur.2016.00131. eCollection 2016.
- Kosa P, Komori M, Waters R, Wu T, Cortese I, Ohayon J, Fenton K, Cherup J, Gedeon T, Bielekova B. Novel composite MRI scale correlates highly with disability in multiple sclerosis patients. Mult Scler Relat Disord. 2015 Nov;4(6):526-35. doi: 10.1016/j.msard.2015.08.009. Epub 2015 Aug 28.
Enlaces Útiles
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades Autoinmunes Desmielinizantes, SNC
- Enfermedades Autoinmunes del Sistema Nervioso
- Enfermedades desmielinizantes
- Enfermedades autoinmunes
- Esclerosis múltiple
- Esclerosis Múltiple Crónica Progresiva
- Esclerosis
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Rituximab
Otros números de identificación del estudio
- 100212
- 10-N-0212
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Datos del estudio/Documentos
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