- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT01238471
Propranolol oral versus placebo para las primeras etapas de la retinopatía del prematuro: un estudio aleatorizado y prospectivo
Propranolol oral versus placebo para las primeras etapas de la retinopatía del prematuro (ROP): un estudio piloto, aleatorizado y prospectivo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La retinopatía del prematuro (ROP, por sus siglas en inglés) afecta la microvasculatura de la retina, principalmente en bebés prematuros de muy bajo peso al nacer (MBPN: < 1500 g), y es una complicación significativa de la prematuridad extrema que a veces tiene consecuencias devastadoras. Aunque la ROP suele ser leve e inocua, no es muy raro que sea agresiva y cause neovascularización (NV) en la retina inmadura que, en ocasiones, puede progresar a una proliferación fibrovascular grave, desprendimiento de retina y ceguera (1). Los principales factores de riesgo para la ROP son la baja edad gestacional, el bajo peso al nacer, la hiperoxia, el síndrome de dificultad respiratoria (SDR) y la hemorragia intraventricular (HIV) (2), así como la terapia con esteroides posnatales (3). Cabe destacar un informe que muestra que el uso de agentes betabloqueantes por parte de la madre antes del nacimiento se asoció con el desarrollo de ROP (4). Sin embargo, hasta el momento nadie informó un efecto similar del uso posnatal de bloqueadores beta sobre la ROP.
La incidencia de ROP está inversamente relacionada con la edad gestacional (EG) y el peso al nacer (BW). La condición se desarrolla en el 51% de los bebés con un peso al nacer (BW) <1700 g (5). En los lactantes que pesan menos de 1250 g, el 50 % muestra alguna evidencia de ROP y el 10 % progresa a la etapa III de ROP. Según la base de datos israelí VLBW en 2007, el 23,9 % de los lactantes desarrollan ROP (todas las etapas), mientras que el 4,8 % desarrolla ROP grave (etapas III-IV) (4). En todo el mundo, al menos 50 000 niños son ciegos a causa de la ROP (2,7). En Sudáfrica representa el 10,6% de los casos de ceguera infantil (8). En los EE. UU., anualmente, entre 500 y 700 niños quedan ciegos debido a la ROP y 2100 bebés se verán afectados por secuelas cicatriciales, como miopía, estrabismo y desprendimiento de retina de aparición tardía (1).
La fotocoagulación con LÁSER de la retina isquémica es la terapia de elección para la ROP de moderada a grave y se requiere en el 19,8 %, 7,7 %. 1,5 % y 0,6 % de los lactantes con un peso de 500-749 g, 750-999 g, 1000-1249 g, 1250-1499 g, respectivamente (2). En Israel, el 4% de los bebés con MBPN necesitaron fotocoagulación con LÁSER o crioterapia durante 2007 (6).
La patogenia de la ROP es multifactorial y se han propuesto dos teorías patogenéticas:
(A) Teoría de una fase: cuando las células fusiformes mesenquimales se exponen a hiperoxia extrauterina, desarrollan uniones comunicantes que interfieren con la formación vascular normal y desencadenan una respuesta neovascular (9).
(B) Teoría de dos fases: la primera fase (fase hiperóxica, vasoobliterativa), consiste en vasoconstricción retiniana y daño irreversible de las células endoteliales capilares. A medida que el área de la retina que es irrigada por los vasos afectados se vuelve isquémica, las células fusiformes mesenquimales producen factores angiogénicos, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en esa retina isquémica para proporcionar canales de neovascularización (NV) (segunda fase, vasos sanguíneos). proliferativo)(10).
Cada vez más pruebas respaldan el papel clave de VEGF en la patogenia de la ROP, en la que VEGF se regula a la baja en la primera fase vasoobliterativa y se regula al alza en la segunda fase vasoproliferativa (11). Se han realizado numerosos estudios en un modelo animal de retinopatía inducida por oxígeno (OIR), en los que se expuso a ratas, ratones, gatitos y cachorros beagle recién nacidos a 75-100 % de O2 durante 5 días a partir del día 7 de vida (11). La ROP generalmente se desarrolla en el 100% de las ratas expuestas al O2 (12).
La expresión de varios genes angiogénicos y de inflamación se ha estudiado en la retinopatía inducida por oxígeno (OIR). Sato et al (13) investigaron la expresión de 94 genes en OIR mediante análisis de micromatrices y reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR). Observaron que: (a) Los genes de inflamación estaban regulados al alza en los días 12-13 de vida cuando el grado tanto del área avascular central como de la vasoconstricción central eran máximos; esta regulación al alza continuó hasta el día 21 de vida; (b) La vascularización extrarretiniana fue más notable en los días 16-17 de vida, cuando los genes de angiogénesis (VEGF-A, angiopoyetina-2) estaban en su máxima expresión.
También hay cada vez más evidencia de regulación positiva de VEGF por agentes simpaticomiméticos. En este sentido, se ha demostrado que la norepinefrina estimula la angiogénesis miocárdica en ratas (14). En células endoteliales de retina cultivadas, Steinle et al (15) demostraron que una expresión significativamente mayor de receptores beta-3 podría promover la migración y proliferación (dos marcadores del fenotipo angiogénico) de células endoteliales de retina.
Además, en cultivos de células cancerosas, las catecolaminas (norepinefrina y epinefrina) indujeron un aumento de la expresión de VEGF en un cultivo de tejido de carcinoma nasofaríngeo, efecto que fue bloqueado por propranolol (prop) (un betabloqueante no selectivo) (16). Existe evidencia de invasividad inducida por norepinefrina con VEGF aumentado en líneas celulares pancreáticas humanas, que también podría ser bloqueada por prop (17). El bloqueo de estos efectos por prop planteó las perspectivas de una posible quimioprevención de tumores ricos en vascularización por propranolol.
Estudios recientes han demostrado que la administración de bloqueadores beta (tanto locales como sistémicos) puede mitigar la NV, probablemente mediante la regulación a la baja de VEGF. En un modelo animal de OIR, el timolol tópico (un bloqueador beta) impidió el desarrollo de OIR en el 40 % de las ratas y mitigó la gravedad de la OIR en el 60 % restante de las ratas que habían desarrollado OIR (12,18). Además, el timolol tuvo un efecto protector, por lo que se produjo NV en el 65 % de las ratas tratadas con timolol en comparación con el 100 % de NV en las ratas no tratadas (19). Además, la expresión de VEGF fue menor en las ratas tratadas con timolol que en los controles (aire ambiente). Por el contrario, Zheng et al (20) no encontraron ningún efecto de prop sobre la proteína VEGF y sobre la expresión del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) en la retina de ratas diabéticas con retinopatía.
La ROP y los hemangiomas infantiles (fenómeno bastante frecuente en los prematuros) supuestamente comparten el mismo papel patogénico de factores angiogénicos como el VEGF (21). En un informe reciente de Praveen et al (22), se estudió una posible asociación entre la ROP y los hemangiomas infantiles al alta en bebés prematuros con un peso <1250 g. Se encontró que los hemangiomas infantiles estaban asociados de forma independiente con cualquier etapa de ROP: los hemangiomas infantiles estaban presentes en el 16,8 % de los recién nacidos con ROP en comparación con el 6,7 % de los que no tenían ROP. Sin embargo, ni el tamaño ni el número de hemangiomas infantiles mostraron asociación con la gravedad de la ROP.
Los hallazgos publicados mencionados anteriormente apuntan a una patogenia mediada por VEGF tanto de la ROP como de los hemangiomas infantiles, en la que, según se informa, la expresión de VEGF está regulada al alza por agentes simpaticomiméticos y bloqueada por bloqueadores beta. Además, en el ámbito clínico, recientemente se ha descrito la utilidad de prop para paliar la progresión de los hemangiomas infantiles (23-32). Los bebés con hemangiomas graves o potencialmente mortales fueron tratados con éxito con prop, sin efectos adversos. Una explicación potencial para el efecto de prop en los hemangiomas incluye: (a) vasoconstricción, o (b) expresión disminuida de VEGF y genes del factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) a través de la regulación a la baja de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno RAF (33 ) (lo que explica la mejora progresiva del hemangioma), o (c) un desencadenamiento de la apoptosis de las células endoteliales capilares (34).
Se ha observado que la administración de apoyo es segura en bebés y niños pequeños (23-32, 35). Love et al (35) encontraron que después de 40 años de uso clínico en bebés y niños pequeños, no hay ningún caso documentado de muerte o enfermedad cardiovascular grave como resultado directo de la exposición a los betabloqueantes. Además, también se informó que prop es seguro cuando se administra a bebés prematuros para el tratamiento de tirotoxicosis neonatal, arritmia neonatal o hemangioma potencialmente mortal (32, 36-39). En cinco recién nacidos de peso extremadamente bajo al nacer (peso <1000 g), el uso de soporte para la tirotoxicosis neonatal fue beneficioso y no tuvo efectos adversos (36). La seguridad del uso de accesorios también se informó en un lactante de 34 semanas (37) y un lactante de 37 semanas (38) con tirotoxicosis, y también en un lactante de 35 semanas con arritmia neonatal (39). Además, un bebé prematuro de 28 semanas fue tratado durante 18 semanas con prop por un hemangioma torácico sin efectos adversos (32).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
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Haifa, Israel, 31096
- Rambam Health Care Campus
-
Jerusalem, Israel
- Hadassah Medical Organization
-
Nazareth, Israel
- Nazareth Hospital
-
Netanya, Israel
- Laniado Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Evidencia de ROP que podría progresar y que incluye cualquiera de los siguientes:
- Etapa 1 (zona I)
- Estadio 2 o superior (zonas I, II o III), o enfermedad Plus. La clasificación de ROP es de acuerdo con la Clasificación Internacional de Retinopatía del Prematuro (ICROP) 2005 (40) (Apéndice I, con esquema de retina que muestra las zonas y horas del reloj). La ROP de la zona III no está incluida ya que siempre retrocederá espontáneamente.
Criterio de exclusión:
- La presencia de una o más de las siguientes condiciones en el momento de la inscripción en el estudio:
- Más de 10 episodios de bradicardia del prematuro/día (FC< 90 lpm) [
- Bloqueo auriculoventricular (A-V) [segundo o tercer grado]
- Anomalía cardíaca congénita significativa [sin incluir conducto arterioso permeable, foramen oval permeable o comunicación interventricular pequeña]
- Insuficiencia cardiaca
- Hipotensión (presión arterial media <45 mmHg)
- Hipoglucemia (<50mg/dL)
- Recuento de plaquetas <100000/mm3
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
Experimental: Propranolol
Propranolol oral para lactantes prematuros asignados a este brazo mediante asignación al azar
|
2 mg por kg por día divididos en 3 dosis durante 2-4 semanas
Otros nombres:
|
Comparador de placebos: Sacarosa oral 5%
Placebo: sacarosa oral al 5% para bebés prematuros asignados al brazo de control por aleatorización
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2 ml por Kg por día repartidos en 3 tomas durante 2-4 semanas
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Regresión de la retinopatía del prematuro (ROP) en bebés prematuros mediante la terapia con propranolol
Periodo de tiempo: terapia con propranolol por hasta 4 semanas
|
Si la ROP retrocede sin necesidad de tratamiento (láser y/o CRYO), se considerará un resultado favorable. Por otro lado, si la ROP progresa hasta requerir tratamiento, se considerará como un resultado desfavorable. La evidencia de la regresión de la ROP se observó mediante exámenes retinales en serie realizados por oftalmólogos, así como por la reducción de la necesidad de intervenciones invasivas, como la fotocoagulación con láser de las áreas enfermas en la retina. |
terapia con propranolol por hasta 4 semanas
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad de la terapia con propranolol en bebés prematuros
Periodo de tiempo: 4 semanas de terapia con propranolol en bebés prematuros
|
Vigilancia estrecha de los posibles efectos secundarios del propranolol en bebés prematuros
|
4 semanas de terapia con propranolol en bebés prematuros
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
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- Infantil, Recién Nacido, Enfermedades
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- Complicaciones obstétricas del parto
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- Nacimiento prematuro
- Retinopatía del prematuro
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Beta-antagonistas adrenérgicos
- Antagonistas adrenérgicos
- Agentes adrenérgicos
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiarrítmicos
- Agentes antihipertensivos
- Agentes vasodilatadores
- Propranolol
Otros números de identificación del estudio
- 0479-09CTIL
- Israeli Health Ministry (Otro identificador: 1764/2117 Israeli Health Ministry Pharmaceutical Administration)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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