Tratamiento de la enfermedad de Parkinson con carbidopa en dosis altas y bajas

A. Objetivos específicos:

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo común caracterizado por síntomas motores progresivos de temblor, rigidez y bradicinesia. La prevalencia se estima en 102-109/100.000 y aumenta con la edad. Es el segundo trastorno neurodegenerativo más común después de la enfermedad de Alzheimer, y el costo anual en los EE. UU. se estima en $ 14.3 mil millones de dólares por año.

En la enfermedad de Parkinson (EP), las neuronas que contienen dopamina en la sustancia negra se pierden selectivamente, lo que provoca una disfunción motora. Los niveles de dopamina se pueden aumentar administrando levodopa oral, que mejora la función motora en la EP. Después de la administración oral, la levodopa ingresa al cerebro y se convierte en dopamina mediante la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AAAD) en el cuerpo estriado, lo que mejora la neurotransmisión dopaminérgica. AAAD se encuentra en los tejidos periféricos, así como en el cerebro, y antes de pasar al sistema nervioso central, la levodopa puede descarboxilarse a dopamina en el intestino delgado y el hígado. El metabolismo periférico de levodopa a dopamina reduce significativamente la cantidad de levodopa que llega al cerebro y, por lo tanto, la dopamina disponible para la neurotransmisión. La presencia de dopamina en la periferia también produce anorexia y náuseas. La carbidopa es un inhibidor de la AAAD que reduce la conversión de levodopa en dopamina. Se cree que no cruza la barrera hematoencefálica y afecta solo a la AAAD periférica. Este concepto es de fundamental importancia en el tratamiento actual de la EP. La carbidopa potencia la levodopa, por lo que una dosis mucho más baja es eficaz. También reduce la anorexia y las náuseas, que a menudo ocurren después de administrar levodopa sola. Por esta razón, casi toda la levodopa se comercializa como comprimidos de carbidopa/levodopa. Este fármaco combinado se ha convertido en el estándar de atención para la EP. A medida que avanza la enfermedad, se administran cantidades cada vez más altas de la combinación de carbidopa/levodopa para garantizar un funcionamiento motor adecuado, aunque la respuesta al tratamiento se vuelve mucho menos predecible con fluctuaciones frecuentes en la capacidad motora.

Aunque la sabiduría convencional y los estudios farmacológicos más antiguos sugieren que la carbidopa no penetra la barrera hematoencefálica, los estudios recientes en animales lo contradicen. Esto es muy importante porque si la carbidopa ingresara al sistema nervioso central en humanos, podría inhibir significativamente la conversión de levodopa en dopamina y, por lo tanto, reducir sus efectos terapéuticos. Una sola dosis grande de carbidopa administrada a una rata normal, o a una rata lesionada químicamente para imitar la EP, resultó en la entrada de carbidopa en el sistema nervioso central, inhibición de la AAAD cerebral y conversión de levodopa en dopamina (1, 2). No se sabe si el uso prolongado de dosis altas de carbidopa empeora la función motora con el tiempo en humanos. Se informó que una pequeña serie de pacientes con EP y fluctuaciones motoras que cambiaron de carbidopa/levodopa a levodopa sola tuvieron una mejoría en las características motoras(3). La carbidopa generalmente se administra en una proporción de uno a cuatro de carbidopa a levodopa en cada pastilla, y las altas dosis crónicas de caribopa y levodopa son comunes en la enfermedad de Parkinson. Si la carbidopa penetra en el sistema nervioso central de los seres humanos, podría reducir la conversión de levodopa en dopamina en el sistema nervioso central y disminuir la respuesta terapéutica a la levodopa administrada.

Proponemos un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado y cruzado para explorar dos mecanismos por los cuales la carbidopa puede acumularse en el SNC.

Si se administra en dosis altas durante 4 semanas, la carbidopa puede acumularse lentamente en el sistema nervioso central y afectar la síntesis de dopamina y, por lo tanto, la función motora en la EP.

Objetivo n.º 1: comparar la respuesta motora a una infusión de levodopa de 2 horas después de 4 semanas de carbidopa en dosis alta y después de 4 semanas de carbidopa en dosis baja.

Después de 4 semanas de dosis altas de carbidopa, los sujetos pueden notar más tiempo de inactividad que después de 4 semanas de dosis bajas de carbidopa. Los cambios en la respuesta a la levodopa pueden evaluarse mediante un diario del paciente y por la necesidad de aumentar la levodopa diariamente.

Objetivo 2: Determinar la respuesta clínica a la levodopa oral al final de un tratamiento de 4 semanas con dosis altas de carbidopa y con dosis bajas de carbidopa medida mediante un diario "on/off" y con la dosis diaria total de levodopa.

Una razón alternativa por la que la carbidopa ingresa al sistema nervioso central (SNC) es a través de una barrera hematoencefálica que se ha vuelto anormal como resultado de la edad y la EP. En este caso, una sola dosis grande de carbidopa puede ingresar al SNC y reducir la conversión de levodopa en dopamina.

Objetivo n.º 3: comparar la respuesta clínica a una infusión de levodopa de 2 horas administrada con 25 mg de carbidopa o 150 mg de carbidopa.

Demostrar que las dosis altas de carbidopa disminuyen la respuesta a la levodopa alteraría la práctica actual, ya que actualmente los médicos no están preocupados por la cantidad de carbidopa administrada a los pacientes con EP. Como resultado de este estudio, se obtendrá una visión significativa del manejo de la EP avanzada. El objetivo general es comprender mejor si el uso de dosis altas de carbidopa puede complicar paradójicamente el tratamiento. Un hallazgo positivo o negativo tendrá importantes implicaciones terapéuticas. Este estudio tiene el potencial de cambiar fundamentalmente la forma en que tratamos la EP.

B. Antecedentes y significado:

B.1 Enfermedad de Parkinson

La EP es un trastorno neurodegenerativo común que produce temblor progresivo, rigidez y bradicinesia. El riesgo de desarrollar EP aumenta con la edad. La prevalencia oscila entre 102 y 109/100.000 en los países occidentales y la tasa de incidencia es de 1,7 por 1000 años-persona(4, 5). Hay un mayor costo directo para el individuo y un costo indirecto sustancial para la familia (6, 7). El costo global estimado de la DP en los EE. UU. es de $14,300 millones de dólares anuales(8).

Aunque la EP se asocia con una variedad de características clínicas, los pacientes suelen presentar disfunción motora. Los signos motores son causados ​​por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. El pilar del tratamiento de los signos motores es la corrección de la neurotransmisión dopaminérgica mediante la administración oral de levodopa, un precursor de la dopamina. El riesgo de muerte en la EP se reduce significativamente con el uso de levodopa y la respuesta al tratamiento con levodopa es un fuerte predictor de supervivencia (9, 10).

B. 2. Farmacología de la levodopa y la carbidopa La levodopa es captada por el intestino delgado y metabolizada en gran medida por la AAAD ubicada en la mucosa intestinal y, en menor grado, por el hígado. Como resultado de este metabolismo periférico de primer paso, la biodisponibilidad de la levodopa en el suero después de la administración oral es de aproximadamente el 30 %(11) y el metabolismo periférico de la levodopa continúa después del metabolismo de primer paso, de modo que solo una pequeña cantidad de levodopa ingresa al SNC si AAAD no se inhibe. La carbidopa es un inhibidor de la AAAD y se puede administrar junto con levodopa para prevenir la conversión periférica de levodopa en dopamina y aumentar la biodisponibilidad general de levodopa de dos a cuatro veces. Las dosis más altas de carbidopa producen niveles plasmáticos más altos de levodopa. La carbidopa también tiene importancia clínica, ya que la carbidopa reduce la anorexia y las náuseas relacionadas con los efectos de la dopamina en el área postrema, que se encuentra efectivamente fuera de la barrera hematoencefálica.

El pensamiento clínico tradicional asume que la carbidopa no penetra la barrera hematoencefálica y, por esta virtud, no interferirá con la conversión central de levodopa en dopamina (12). Los estudios que respaldan esta suposición se basan en modelos animales y utilizan dosis únicas de carbidopa (13)(14). El dictamen clínico indica que se debe administrar diariamente un mínimo de 75 miligramos de carbidopa para producir una inhibición razonable de la AAAD. Aparte del efecto principal de inhibir la descarboxilación de la levodopa en la periferia y potenciar los efectos de la levodopa, la carbidopa no tiene ningún efecto farmacológico demostrado. Dado que no se cree que la carbidopa penetre la barrera hematoencefálica, se considera un inhibidor de la descarboxilasa periférica.

B. 3. La carbidopa actúa centralmente para prevenir la formación de dopamina En los últimos años, ha aparecido evidencia de estudios de laboratorio que sugieren que la carbidopa penetra la barrera hematoencefálica en mayor medida de lo que se creía. Una prueba se basa en modelos de inyección única que utilizan técnicas de microdializado para medir el nivel de fármaco en ratas normales (1). Una sola dosis alta de carbidopa de 50 mg/kg puede inhibir la actividad de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos en el cuerpo estriado de ratas normales en un 75 % (2). La benserazida es un inhibidor periférico de la AAAD similar a la carbidopa. La administración de 50 mg/kg de benserazida prolonga el tiempo para alcanzar el nivel máximo de dopamina en 60 minutos a nivel central. La administración de 10 mg/kg y 50 mg/kg de benserazida disminuye la actividad de AAAD estriatal en ratas normales en un 28 % y 78 % respectivamente, y en ratas modeladas para imitar la EP, 10 mg/kg y 50 mg/kg de benserazida disminuyen la actividad de AAAD estriatal en 75 % y 88 %. respectivamente (15). Incluso si un pequeño porcentaje de cada dosis de carbidopa ingresa al SNC, el uso a largo plazo podría permitir que se acumule carbidopa si la eliminación de carbidopa no es rápida. Un pequeño estudio sugiere que las fluctuaciones motoras mejoran en la EP avanzada cuando los pacientes reciben levodopa sin un inhibidor de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (3). Se demostró en un estudio anterior con una formulación experimental de carbidopa/levodopa de liberación prolongada que algunos pacientes tenían una función motora peor con tres veces la dosis de carbidopa/levodopa a pesar de un nivel de levodopa en plasma adecuado (16). La carbidopa en dosis altas se usa típicamente en la enfermedad de Parkinson avanzada. Cuando se administran altas dosis de carbidopa de forma crónica, esto puede crear una situación en la que la carbidopa se acumula en el sistema nervioso central y, por lo tanto, podría empeorar la función motora.

B. 4. La alteración de la barrera hematoencefálica en la EP puede ser un mecanismo por el cual la carbidopa inhibe la AAAD central Otra consideración es que la barrera hematoencefálica está alterada en la EP y podría permitir la entrada de sustancias previamente secuestradas a la periferia (17). A medida que avanza la EP, los pacientes reciben dosis más altas de carbidopa junto con levodopa para controlar las fluctuaciones motoras. La administración crónica de levodopa a menudo produce discinesias en estas circunstancias. La evidencia histoquímica de modelos animales de discinesia inducida por levodopa sugiere que existe una disfunción de la barrera hematoencefálica. Los signos de angiogénesis y la fuga de albúmina sérica fueron dos hallazgos que respaldan la alteración vascular en este modelo (18). La administración crónica de MPTP a primates aumenta las neuronas que expresan VEGF y aumenta el número de vasos sanguíneos en la sustancia negra pars comptacta (19). De manera similar, en el modelo de EP con 6-hidroxidopamina, los primates tenían una pérdida irregular de la barrera hematoencefálica en las mismas regiones asociadas con la angiogénesis (20). En un pequeño estudio de autopsia, los humanos con EP tenían vascularización presente en la parte compacta de la sustancia negra en comparación con los controles (21). La alteración de la barrera hematoencefálica podría conducir a una mayor penetración de carbidopa desde la periferia con el tiempo en dos escenarios diferentes. En primer lugar, los mecanismos de eliminación de carbidopa y las bombas de transporte pueden verse abrumados si se acumulan pequeñas cantidades con el tiempo. En segundo lugar, el grado de alteración de la barrera hematoencefálica puede ser tan grande que incluso una sola dosis grande de carbidopa puede ingresar al SNC.

La carbidopa penetra la barrera hematoencefálica de forma limitada después de una única inyección en ratas normales. Dado que la barrera hematoencefálica podría alterarse en la EP, podría haber una inhibición significativa de la AAAD central. Ya sea el efecto de múltiples dosis diarias a largo plazo de carbidopa o una sola dosis grande de carbidopa podría conducir a una disminución significativa en la cantidad de dopamina disponible, empeorando así las características clínicas de la EP.

C. Estudios Preliminares / Experiencia de los Investigadores:

Nuestro grupo tiene una amplia experiencia en ensayos clínicos controlados aleatorizados y estudios de prueba de principio en DP. Esto incluye una gran cantidad de protocolos de infusión de levodopa similares a los propuestos para el presente estudio. Recientemente completamos estudios que examinan el efecto de la dosis de apomorfina en las fluctuaciones motoras (Gunzler en prensa), pruebas clínicas de levodopa y metilfenidato en dosis concomitantes (22) y la evolución de la respuesta a la levodopa en el curso de la EP (23). Hemos llevado a cabo estudios piloto que involucraron admisiones tanto de pacientes ambulatorios como del Centro de Investigación Clínica Traslacional (CTRC, anteriormente GCRC) tanto para levodopa como para carbidopa (16, 24). Además, hemos participado en investigaciones sobre la farmacología básica y los efectos clínicos de la levodopa (25-35).

D. Diseño y métodos de investigación

D. 1. Diseño general del estudio Este estudio será un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado y cruzado de períodos de tratamiento ambulatorio de cuatro semanas con levodopa y carbidopa 450 mg diarios o carbidopa 75 mg diarios más placebo (figura 1). La levodopa se dosificará por separado en cápsulas individuales en dosis e intervalos que maximicen la función motora. Los sujetos se seleccionarán en función de los criterios de inclusión y exclusión y se aleatorizarán para comenzar en el grupo de carbidopa de dosis alta o en el grupo de carbidopa de dosis baja. Después de la aleatorización, los sujetos recibirán cuatro semanas de tratamiento ambulatorio con levodopa y una dosis alta de carbidopa o una dosis baja de carbidopa más placebo. Después de esta fase de tratamiento de cuatro semanas, los sujetos serán llevados al Centro de Investigación Clínica Traslacional de OHSU (CTRC) por un total de tres días. En esto se incluirán dos días para medir la función motora objetiva con una infusión de levodopa junto con una dosis diferente de carbidopa en cada uno de los dos días. La tarde de ingreso a los sujetos del CTRC se entregarán valoraciones del estado clínico ambulatorio recogidas en un diario estructurado. Después de esta visita, se cruzarán y recibirán alternativamente una dosis alta de carbidopa o una dosis baja de carbidopa durante otras cuatro semanas. Serán nuevamente llevados al CTRC para una segunda medición de dos días de la función motora con infusión de levodopa y un programa de dosificación diferente de carbidopa en cada uno de los dos días. Volverán a entregar valoraciones del estado clínico ambulatorio recogidas en un diario estructurado. Tanto los sujetos como los investigadores permanecerán cegados a la dosis de carbidopa para ambas fases de pacientes ambulatorios y uno de los dos días de cada fase de pacientes hospitalizados del estudio.