Teriparatide para las erosiones articulares en la artritis reumatoide: el ensayo TERA (TERA)

I. Introducción:

Si bien la osteoporosis generalizada causa una gran discapacidad en pacientes con artritis reumatoide (AR) y ocurre con relativa frecuencia en dichos pacientes, ha habido poca investigación sobre tratamientos para la osteoporosis en pacientes con AR. No solo hay preguntas importantes sobre los efectos de la teriparatida en la densidad mineral ósea (DMO) en pacientes con AR, sino que se sabe poco sobre cómo podría afectar las erosiones óseas localizadas o la actividad de la enfermedad de la AR.

Datos recientes en un modelo de ratón con AR sugieren que la hormona paratiroidea (PTH) intermitente en el contexto de potentes inmunosupresores puede curar las erosiones óseas. Este estudio mostró un efecto aditivo de la PTH además de un biológico en la cicatrización de la erosión. Hasta donde sabemos, esto aún no se ha demostrado en humanos. Ese es el objetivo principal del estudio propuesto.

II. Objetivos e Hipótesis:

Evaluar los efectos de la teriparatida en un grupo de pacientes con AR y erosiones, todos usando productos biológicos, con respecto a:

1. Volumen de erosión articular por tomografía computarizada tridimensional (TC 3D);
2. DMO lumbar por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA);
3. DMO de cadera por DXA; y
4. Actividad de la enfermedad de la AR medida por la puntuación de actividad de la enfermedad (DAS) y los reactivos de fase aguda.

Las hipótesis a probar incluyen:

1. Los puntajes de erosión articular, medidos por tomografía computarizada 3D, mejorarán significativamente al finalizar el estudio en pacientes que toman teriparatida.
2. La teriparatida aumentará significativamente la DMO en todos los sitios según lo medido por DXA.
3. Las medidas de actividad de la enfermedad de la AR se mantendrán estables durante el año del estudio.

tercero Análisis estadístico:

El volumen de erosión total se calculará para cada mano/muñeca y para cada una de las seis subregiones: radio, cúbito, carpianos proximales [escafoides, semilunar, piramidal y pisiforme), carpianos distales (capitado, ganchoso, trapecio, trapezoide, y las articulaciones carpometacarpianas (CMC), las articulaciones metacarpofalángicas (MCP) y las articulaciones interfalángicas proximales (PIP). Realizaremos el análisis del nivel de la mano con las manos individuales como nuestras unidades de estudio. En un estudio previo al ensayo, la reproducibilidad del cambio de posición fue excelente al nivel de la mano (N = 10), como se señaló en Duryea et al (REF). El volumen medio de erosión total en una sola mano/muñeca fue de 428,1 mm^3. El volumen medio de erosión fue menor en el cúbito (6,4 mm^3) y mayor en los carpianos distales (144,8 mm^3). Los valores de correlación intraclase (ICC) fueron excelentes, oscilando entre 0,97 y 1,00. La desviación del soporte cuadrático medio (RMSSD) fue de 31,2 mm ^ 3 con un coeficiente de variación (CoV) del 7,3%. Los CoV para las seis regiones de la mano medidas oscilaron entre el 7,6 % y el 21,0 %. Las regiones individuales con mayor volumen de erosión tendieron a tener valores RMSSD correspondientemente mayores, mientras que la dependencia del CoV del volumen total fue menos pronunciada.

El resultado del análisis primario comparará los cambios en el volumen de erosión desde el inicio hasta el seguimiento para los sujetos que recibieron teriparatida versus los que no. Si encontramos que el cambio en el volumen de erosión de toda la mano es significativamente mejor para los usuarios de teriparatida que para los controles, entonces habremos alcanzado el resultado primario. En un análisis secundario, evaluaremos el cambio en el volumen de erosión en cada uno de los seis sitios anatómicos. Como se trata de análisis secundarios, no se buscará ninguna corrección para las pruebas múltiples. La significancia a nivel de toda la mano y del sitio anatómico se basará en una prueba de significación de dos colas con un valor de p < 0,05 considerado estadísticamente significativo.

Para todos los análisis, analizaremos los datos al nivel de la mano, ajustando la correlación dentro del sujeto entre las dos manos utilizando un modelo mixto lineal generalizado (GLMM). Las características iniciales de los sujetos se compararán entre los dos grupos utilizando dos pruebas t de muestra, pruebas de chi-cuadrado o pruebas no paramétricas cuando corresponda. Las características de interés incluyen edad, sexo, duración de la AR, estado serológico [factor reumatoideo (FR) positivo y anticuerpo anti-proteína citrulinada (ACPA) positivo], uso de corticosteroides orales, uso concomitante de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológicos ( FARME), la puntuación DAS inicial, la puntuación total de Sharp inicial y la puntuación inicial del cuestionario de evaluación de la salud (HAQ). Si se encuentra que alguna de estas características está desequilibrada entre los grupos (valor p < 0,10), esas variables se introducirán como posibles covariables en el modelo. Sin embargo, para este pequeño estudio con 48 manos, el modelo final incluirá no más de 5 predictores.

Se realizarán varios análisis exploratorios de subgrupos. Estos incluyen subgrupos de pacientes basados ​​en/con:

• Usuarios de corticosteroides o no al inicio del estudio;
• Menos o más de 2 años de AR al inicio del estudio;
• En la remisión de la AR, definida de tres maneras: como DAS28 ≤ 2,6, índice de actividad de la enfermedad simple (SDAI) ≤ 3,3 y booleano [recuento de articulaciones hinchadas (SJC), recuento de articulaciones sensibles (TJC), proteína c reactiva global y del paciente (CRP) ) ≤ 1];
• CRP de alta sensibilidad (hsCRP) < 3 mg/L versus ≥ 3 mg/L;
• Menor que la mediana del número de erosiones (basado en Sharp Score) versus mayor que;
• Volumen de erosión menor que la mediana al inicio versus mayor que; y
• Profundidad de la erosión: 25 % de las erosiones más profundas frente a otras erosiones.

Todos los análisis secundarios se considerarán exploratorios y seguirán la misma estrategia analítica que los análisis primarios. Debido a los tamaños pequeños, el modelo GLMM no ajustado se utilizará en los análisis de subgrupos.

Los análisis de los resultados secundarios mencionados anteriormente también se considerarán exploratorios. También seguirán la misma estrategia analítica que los análisis primarios.

Si el seguimiento es incompleto, estimaremos el efecto por intención de tratar. Se aplicarán varias técnicas de valor faltante para imputar los resultados faltantes, incluida la última observación realizada, imputación única (p. reemplazando los valores faltantes con la media o la mediana de la muestra), y la imputación múltiple. El análisis de sensibilidad comparará estos métodos con el análisis completo de casos.

IV. Estimaciones del tamaño de la muestra:

Hemos utilizado las estimaciones derivadas del estudio de replicación previo al ensayo para estimar el tamaño de la muestra para el ensayo. Consideramos análisis tanto a nivel del sujeto como a nivel de la mano individual. La evaluación de manos individuales proporciona el doble de observaciones (dos manos para cada paciente), pero estas observaciones no son independientes entre sí. En nuestro análisis piloto que evaluó a 5 pacientes (10 manos), se aplicó la transformación logarítmica a los volúmenes totales para lograr una distribución aproximadamente normal. El valor promedio del volumen total transformado logarítmicamente fue 5,32, con una desviación estándar de 1,34. Suponiendo que un ICC razonable entre dos manos/muñecas, en el mismo paciente oscila entre 0,20 y 0,50, estimamos el tamaño de la muestra necesario para lograr un poder del 80 %, dado un rango de diferencias con un nivel de significancia de 0,050 utilizando una prueba bilateral (ver Tabla 2) 17. Para detectar una diferencia moderada del 15 % al 25 % entre los grupos, el tamaño de la muestra necesario para lograr un poder estadístico adecuado oscilaría entre 10 y 34 por grupo de estudio.

Reclutamos 12 pacientes por grupo (24 manos), asumiendo un CCI de 0,5.