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Estudio de seguridad y tolerabilidad de NS-018 oral en pacientes con mielofibrosis (MF) primaria, MF pospolicitemia vera o MF postrombocitemia esencial

10 de febrero de 2022 actualizado por: NS Pharma, Inc.

Un estudio multicéntrico de fase 1/2, abierto, de escalado de dosis para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacocinética de NS-018 administrado por vía oral en pacientes con mielofibrosis (MF) primaria, pospolicitemia vera o pospolicitemia vera. -trombocitemia esencial MF

El propósito de este estudio es determinar la seguridad y la tolerabilidad de NS-018 administrado por vía oral en pacientes con mielofibrosis primaria (PMF), mielofibrosis posterior a la policitemia vera (MF posterior a PV) o mielofibrosis posterior a la trombocitemia esencial (MF posterior a ET). )

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este es un estudio de fase 1/2 que actualmente está inscribiendo fallas de Janus kinase 2 (JAK2) en la parte de la fase 2 del estudio.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

77

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Arizona
      • Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85259-5499
        • Mayo Clinic Scottsdale Recruiting
    • California
      • San Diego, California, Estados Unidos, 92093-0698
        • UC San Diego Moores Cancer Center
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32224
        • Mayo Clinic, Jacksonville
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Northwestern University
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • University of Chicago
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
        • University of Michigan
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10021
        • Weill Cornell Medical College
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • MD Anderson Cancer Center, Department of Leukemia

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Mielofibrosis primaria, MF posterior a PV o MF posterior a ET que requiere tratamiento
  • Los pacientes con MF deben haber recibido una terapia previa con un inhibidor de JAK2 y se ha encontrado que son intolerantes o refractarios/recurrieron a la terapia previa con un inhibidor de JAK2, según la evaluación del investigador
  • ≥18 años
  • Estado funcional ECOG de ≤ 3
  • Esperanza de vida estimada de ≥12 semanas
  • Pacientes masculinos o femeninos no embarazadas y no lactantes
  • Creatinina sérica de ≤1,5 ​​× el límite superior de la normalidad (ULN) O aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) ≥ 40 ml/min/1,73 m2
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × el límite superior de lo normal (ULN) y bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN. Si la bilirrubina total se eleva entre 1,5 x y 3 x ULN, los pacientes con una bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN son elegibles durante la fase II.
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/μL y recuento de plaquetas > 25 000/μL
  • QTcB ≤ 480 ms
  • Sin tratamiento dirigido a MF durante al menos 2 semanas antes del inicio de NS-018, incluido cualquier uso de corticosteroides para el control de los síntomas de mielofibrosis o del hemograma. Se permiten dosis bajas de corticosteroides ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente para fines distintos de la mielofibrosis.

Criterio de exclusión:

  • Infección sistémica activa no controlada
  • Pacientes con cualquier toxicidad no resuelta superior al Grado 1 de la terapia anticancerígena anterior
  • La terapia potencialmente curativa está disponible
  • Actualmente toma medicamentos que se metabolizan sustancialmente por el citocromo P450 (CYP) 1A2 o CYP3A4 o toma medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4
  • Pacientes con una afección cardíaca grave en los últimos 6 meses.
  • embarazada o lactando
  • Radioterapia para la esplenomegalia en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
  • Esplenectomía (solo parte de la fase 2 del estudio)
  • Estado VIH positivo conocido
  • Hepatitis activa conocida, antecedentes de hepatitis viral B o hepatitis C

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Intervención: Fármaco: NS-018
En la parte de la Fase 1, los sujetos fueron tratados con NS-018 oral a una dosis de 75 - 400 mg una vez al día o 100 - 400 mg dos veces al día. En la parte de la Fase 2, los sujetos fueron tratados con NS-018 oral a una dosis de 300 mg una vez al día.
Droga: NS-018
El tratamiento se administrará de forma continua como terapia oral diaria en ciclos de 4 semanas de duración (ciclos de tratamiento de 28 días).

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Parte 1 y Parte 2: Número de Sujetos con Eventos Adversos y Evento Adverso Grave
Periodo de tiempo: Desde la selección hasta la interrupción del estudio (aproximadamente 8 años 10 meses)
Se evaluaron los EA (no graves, graves) como variables de seguridad y tolerabilidad de NS-018. El número de pacientes se presentó como Resumen general de EA, incluidos los EA emergentes del tratamiento (TEAE); EAG emergentes del tratamiento; TEAE relacionados con fármacos; AA emergentes del tratamiento que conducen a la interrupción permanente del fármaco del estudio; Hospitalización o prolongación de hospitalización existente; Muerte.
Desde la selección hasta la interrupción del estudio (aproximadamente 8 años 10 meses)
Parte 2: Número de pacientes con respuesta objetiva utilizando el Grupo de Trabajo Internacional-Investigación y Tratamiento de Neoplasias Mieloproliferativas (IWG-MRT) y la Red Europea de Leucemia (ELN)
Periodo de tiempo: Ciclo 7 Día 1 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Se enumeran seis categorías de respuesta: la remisión completa (RC) y la remisión parcial significan efectos del tratamiento que son consistentes con la modificación de la enfermedad, mientras que las mejoras inducidas por fármacos en la carga sintomática de MF se anotaron como mejora clínica, respuesta de anemia, respuesta del bazo o respuesta de los síntomas. Se proporcionan criterios adicionales para enfermedad progresiva, enfermedad estable y recaída. La respuesta objetiva se definió como el número de pacientes con remisión completa (RC) confirmada + respuesta parcial (RP) + mejoría clínica (IC) durante el período de tratamiento.
Ciclo 7 Día 1 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Parte 2: cambio desde el inicio en el tamaño del bazo
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el día 1 del ciclo 7 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
El cambio desde el valor inicial en el tamaño del bazo se evaluó mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) (tomografía computarizada [TC] para pacientes que no pueden tolerar la IRM).
Desde el inicio hasta el día 1 del ciclo 7 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Parte 2: Cambio desde el inicio en la evaluación de la médula ósea
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el día 1 del ciclo 7 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
La médula ósea se evaluó mediante aspiración y biopsia para detectar cambios de grado en la osteomielofibrosis. La fibrosis se clasificó de acuerdo con los Criterios de clasificación de mielofibrosis del consenso europeo, que van desde el grado 0, que corresponde a una médula ósea normal, hasta el grado 3, en el que se identifican haces gruesos de fibrosis de colágeno con osteosclerosis significativa.
Desde el inicio hasta el día 1 del ciclo 7 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Parte 1: Número de pacientes con respuesta objetiva utilizando el grupo de trabajo internacional-Investigación y tratamiento de neoplasias mieloproliferativas (IWG-MRT)
Periodo de tiempo: Ciclo 7 Día 1 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Se enumeran seis categorías de respuesta: la remisión completa (RC) y la remisión parcial significan efectos del tratamiento que son consistentes con la modificación de la enfermedad, mientras que las mejoras inducidas por fármacos en la carga sintomática de MF se anotaron como mejora clínica, respuesta de anemia, respuesta del bazo o respuesta de los síntomas. Se proporcionan criterios adicionales para enfermedad progresiva, enfermedad estable y recaída. La respuesta objetiva se definió como el número de pacientes con "remisión completa (RC) + respuesta parcial (RP) + mejoría clínica (IC)" confirmada durante el período de tratamiento.
Ciclo 7 Día 1 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Parte 1: cambio desde el inicio en el tamaño del bazo
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el día 1 del ciclo 7 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
El cambio desde el valor inicial en el tamaño del bazo se evaluó mediante palpación.
Desde el inicio hasta el día 1 del ciclo 7 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Parte 1: Cambio desde el inicio en la evaluación de la médula ósea
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el día 1 del ciclo 7 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
La médula ósea se evaluó mediante aspiración y biopsia para detectar cambios de grado en la osteomielofibrosis. La fibrosis se clasificó de acuerdo con los Criterios de clasificación de mielofibrosis del consenso europeo, que van desde el grado 0, que corresponde a una médula ósea normal, hasta el grado 3, en el que se identifican haces gruesos de fibrosis de colágeno con osteosclerosis significativa.
Desde el inicio hasta el día 1 del ciclo 7 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Parte 1: Cambio desde el inicio en las evaluaciones de calidad de vida mediante el formulario de evaluación de síntomas de mielofibrosis (MF-SAF)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el día 1 del ciclo 7 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
MF SAF es un instrumento de 20 ítems compuesto por 4 subescalas: 1) el Inventario Breve de Fatiga [= promedio de 9 puntajes de fatiga], 2) Síntomas asociados a la esplenomegalia [= promedio de 4 esplenomegalia y puntajes asociados], 3) Síntomas catabólicos/proliferativos [= promedio de 3 puntajes asociados catabólicos/proliferativos] y 4) Calidad de vida general. Los ítems estaban en una escala del 1 al 10 donde 1= más favorable y 10= menos favorable.
Desde el inicio hasta el día 1 del ciclo 7 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Parte 2: Cambio desde el inicio en las evaluaciones de calidad de vida mediante el formulario de evaluación de síntomas de neoplasias mieloproliferativas (MPN SAF (MPN 10)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el día 1 del ciclo 7 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Los síntomas se evalúan mediante la puntuación total de síntomas (TSS) de MPN-SAF. El MPN-SAF TSS es evaluado por los propios pacientes y esto incluye fatiga, concentración, saciedad temprana, inactividad, sudores nocturnos, picazón, dolor óseo, molestias abdominales, pérdida de peso y fiebre. La puntuación es de 0 (ausente/tan bueno como puede ser) a 10 (peor imaginable/tan malo como puede ser) para cada ítem. El MPN-SAF TSS es la suma de todas las puntuaciones individuales (escala 0-100). La respuesta de los síntomas requiere una reducción >50 % en el MPN-SAF TSS.
Desde el inicio hasta el día 1 del ciclo 7 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Parte 1 y Parte 2: Cambio en la línea de base en los niveles de carga del alelo V617F de Janus Kinase 2 (JAK2)
Periodo de tiempo: Parte 1 y Parte 2: desde el inicio hasta el día 1 del ciclo 7 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Los cambios medios de la carga del alelo JAK2 V617F desde el inicio (%) se presentan como parámetros farmacodinámicos.
Parte 1 y Parte 2: desde el inicio hasta el día 1 del ciclo 7 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Parte 2: cambio desde el inicio en el transductor de señal fosforilado y activador de la transcripción 3 (Phospho-STAT3)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la predosis en el día 1 del ciclo 1, el día 15 del ciclo 1, el día 1 del ciclo 2 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)

Los cambios medios de Phospho-STAT3 desde el inicio (%) se presentan como parámetros farmacodinámicos.

Para los valores de fosfo-STAT3 (solo Fase 2), las muestras de estudio se incubaron (± IL-6) y se marcaron con marcadores de CD. Los marcadores de superficie incluían CD3+ (CD4+ [células T auxiliares] y CD8+ [células T citotóxicas]) y CD14+ (monocitos) a los que se dirigía el fosfo STAT3 intracelular. Se cuantificaron los niveles de fosfo-STAT3 en los subtipos de células CD14+, CD3+CD4+ y CD3+CD8+. Los niveles de STAT3 fosforilado se evaluaron en los tipos de células antes y después de la incubación con IL-6 (estimulación) y se informaron como intensidad de fluorescencia media (MFI) y el porcentaje de células positivas. Para cada punto de tiempo de muestra, el MFI se normalizó a un cambio de pliegue.

El cambio en veces se calculó mediante MFI después del tratamiento con IL-6/MFI antes del tratamiento con IL-6. El porcentaje de células positivas se normalizó restando el porcentaje de células positivas antes del tratamiento con IL-6 del porcentaje de células positivas después del tratamiento con IL-6.
Desde el inicio hasta la predosis en el día 1 del ciclo 1, el día 15 del ciclo 1, el día 1 del ciclo 2 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Parte 1 y Parte 2: Concentración máxima observada (Cmax)
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, de 0,5 a 24 horas después de la dosis para la Parte 1: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 8, Ciclo 2 Día 1 y para la Parte 2: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15, Ciclo 2 Día 1 (duración del ciclo fue de 4 semanas)
Determinar la Cmax como parámetros farmacocinéticos de NS-018.
Antes de la dosis, de 0,5 a 24 horas después de la dosis para la Parte 1: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 8, Ciclo 2 Día 1 y para la Parte 2: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15, Ciclo 2 Día 1 (duración del ciclo fue de 4 semanas)
Parte 1 y Parte 2: Tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax)
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, de 0,5 a 24 horas después de la dosis para la Parte 1: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 8, Ciclo 2 Día 1 y para la Parte 2: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 2 Día 1 (la duración del ciclo fue de 4 semanas )
Determinar la Tmax como parámetros farmacocinéticos de NS-018.
Antes de la dosis, de 0,5 a 24 horas después de la dosis para la Parte 1: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 8, Ciclo 2 Día 1 y para la Parte 2: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 2 Día 1 (la duración del ciclo fue de 4 semanas )
Parte 1 y Parte 2: Área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo (AUC0-24)
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, de 0,5 a 24 horas después de la dosis para la Parte 1: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 2 Día 1 y para la Parte 2: Ciclo 1 Día 1 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Determinar el AUC0-24 como parámetros farmacocinéticos de NS-018.
Antes de la dosis, de 0,5 a 24 horas después de la dosis para la Parte 1: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 2 Día 1 y para la Parte 2: Ciclo 1 Día 1 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Parte 1 y Parte 2: Vida media de eliminación terminal (t½)
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, de 0,5 a 24 horas después de la dosis para la Parte 1: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 8, Ciclo 2 Día 1 y para la Parte 2: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 2 Día 1 (la duración del ciclo fue de 4 semanas )
Determinar la t½ como parámetros farmacocinéticos de NS-018.
Antes de la dosis, de 0,5 a 24 horas después de la dosis para la Parte 1: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 8, Ciclo 2 Día 1 y para la Parte 2: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 2 Día 1 (la duración del ciclo fue de 4 semanas )
Parte 1 y Parte 2: Relación de Acumulación (AR)
Periodo de tiempo: Parte 1 y Parte 2: Ciclo 2 Día 1 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)
Determinar la AR como parámetros farmacocinéticos de NS-018. AR se calculó como AR = (AUC0-24) Ciclo 2 Día 1/ (AUC0-24) Ciclo 1 Día 1.
Parte 1 y Parte 2: Ciclo 2 Día 1 (la duración del ciclo fue de 4 semanas)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

NS Pharma, Inc.

Investigadores

  • Investigador principal: Srdan Verstovsek, M.D., Ph.D., MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 77030

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de junio de 2011

Finalización primaria (Actual)

22 de abril de 2020

Finalización del estudio (Actual)

22 de abril de 2020

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

15 de agosto de 2011

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

25 de agosto de 2011

Publicado por primera vez (Estimar)

26 de agosto de 2011

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

9 de marzo de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de febrero de 2022

Última verificación

1 de febrero de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • NS-018-101

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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