Daptomicina en pacientes pediátricos con meningitis bacteriana

Fondo

La meningitis bacteriana aguda es una infección grave que conduce a déficits neurológicos persistentes en hasta el 50% de los pacientes, a pesar del tratamiento médico óptimo. Aunque la incidencia de la meningitis bacteriana aguda ha disminuido en los países desarrollados desde el advenimiento de las vacunas contra Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae, esto aún no es cierto para los países en desarrollo. Además, el impacto del reemplazo de serotipos en la enfermedad neumocócica invasiva no se puede estimar hasta la fecha.

La meningitis bacteriana aguda causa lesiones cerebrales de manera más prominente en la corteza cerebral, el oído interno y el hipocampo. En el hipocampo, una región del cerebro funcionalmente importante para el aprendizaje y la memoria, el daño cerebral se caracteriza por la apoptosis de las células en la circunvolución dentada del hipocampo. Los estudios de autopsia demostraron la aparición de apoptosis en las neuronas de la circunvolución dentada del hipocampo en la mayoría (> 75%) de los casos de autopsia humana, que murieron de meningitis bacteriana aguda. Los niños son particularmente vulnerables a esta forma de daño cerebral debido al desarrollo continuo de las funciones neurológicas y tienen un mayor riesgo de déficits neurológicos después de la meningitis bacteriana que los adultos. Los 3 patógenos más comunes en la meningitis infantil son Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis. Streptococcus pneumoniae se asocia con el mayor riesgo de desenlace fatal o déficits neurológicos persistentes. En el estudio prospectivo más reciente, la pérdida de audición fue la secuela mayor más frecuente en la mitad de los pacientes, seguida de los déficits cognitivos (40,0 %), las convulsiones (21,2 %) y los déficits motores (21,2 %); un tercio de estos pacientes tenían defectos múltiples. La patogenia del daño cerebral en la meningitis está impulsada por la propia reacción inflamatoria del huésped a los patógenos invasores en el espacio subaracnoideo. Esta reacción inflamatoria se desencadena por la liberación de componentes bacterianos subcapsulares. Desafortunadamente, los antibióticos β-lactámicos, el tratamiento estándar actual en la meningitis bacteriana, inducen la bacteriólisis que conduce a una rápida acumulación de componentes bacterianos subcapsulares en el líquido cefalorraquídeo (LCR), que a su vez desencadenan una reacción inflamatoria exagerada que contribuye al daño cerebral.

Evaluados por primera vez hace más de 50 años, los corticosteroides adyuvantes siguen siendo la única terapia aprobada para minimizar esta reacción inflamatoria en humanos.

En niños, el beneficio de una terapia combinada con dexametasona y ceftriaxona solo se ha demostrado en la reducción de la pérdida auditiva permanente después de la meningitis por Haemophilus influenzae tipo b, un patógeno que hoy está prácticamente erradicado en las regiones que implementaron la vacunación. Además, los efectos beneficiosos de la administración de dexametasona en la meningitis han sido cuestionados repetidamente. Un estudio prospectivo reciente y dos metanálisis muestran resultados contradictorios considerando el beneficio del tratamiento adyuvante con corticosteroides para el resultado neurológico en niños con meningitis bacteriana aguda. Además, el tratamiento adyuvante con corticosteroides no parece beneficiar a los pacientes con meningitis bacteriana aguda en los países en desarrollo. Aún más preocupantes son los resultados de la meningitis experimental, que indican que la dexametasona podría provocar lesiones neuronales.

La daptomicina (Cubicin¨, Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza) es un agente antimicrobiano de lipopéptido cíclico activo contra la mayoría de las bacterias grampositivas, incluidas las cepas resistentes a la meticilina, la vancomicina o la linezolida. Se une a la membrana de las bacterias Gram-positivas y provoca una rápida despolarización del potencial de membrana que conduce a la muerte celular bacteriana. Por tanto, la daptomicina ejerce un efecto bactericida, pero no bacteriolítico, y no provoca la liberación de componentes bacterianos subcapsulares.

Recientemente, se ha demostrado para la meningitis neumocócica experimental que la daptomicina conduce a una reacción inflamatoria sustancialmente reducida en comparación con la ceftriaxona. Además, se ha demostrado que, en comparación con la monoterapia con ceftriaxona, la daptomicina más ceftriaxona reduce los niveles de mediadores proinflamatorios en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y reduce el daño cerebral en forma de apoptosis del hipocampo y pérdida de audición en la meningitis neumocócica de ratas lactantes.

Con base en los datos experimentales resumidos anteriormente, parece razonable suponer que el uso de daptomicina, seguido de la administración de un agente antimicrobiano de amplio espectro en niños con meningitis neumocócica u otra meningitis grampositiva, conduciría a una respuesta inflamatoria reducida. y, en última instancia, a una incidencia reducida de déficits neurológicos permanentes.

Si bien se ha establecido que la farmacocinética (FC) de la daptomicina en niños depende de la edad 6 , existen pocos datos sobre el grado de penetración de la daptomicina en el LCR inflamado. La evidencia anecdótica indica que en humanos con meninges inflamadas, la daptomicina penetra en el LCR en cantidades suficientes. Esto está respaldado por estudios en animales.

Actualmente hay dos estudios pediátricos en curso en los Estados Unidos de América. DAP-PEDS- 09-01 evaluará la farmacocinética (PK) y la seguridad de Daptomicina en 18 niños de 3 a 24 meses de edad con infecciones bacterianas Gram-positivas. DAP-PEDS-07-03 evaluará la eficacia y la seguridad de dosis múltiples de daptomicina en 339 niños de 2 a 17 años con infecciones de la piel y las estructuras de la piel. El diseño y la dosificación de ambos estudios se basan en hallazgos previos en dos estudios pediátricos en los que participaron 25 niños de 2 a 17 años y 12 niños de 2 a 6 años. Ninguno de estos estudios investigará o ha investigado la penetración de daptomicina en el LCR.

Como primer paso para establecer recomendaciones de dosis óptimas para daptomicina en pacientes pediátricos con meningitis, el presente estudio farmacocinético intenta documentar la penetración adecuada de daptomicina en LCR en niños con meningitis bacteriana aguda.

Objetivo

Caracterizar la medida en que la daptomicina penetra en el LCR de niños con meningitis bacteriana aguda. Debido a que la determinación del AUC en el LCR no es factible, la Cmax de daptomicina en el LCR se tomará como marcador sustituto.

Métodos

Se reclutarán niños entre las edades de 3 meses a 16 años con meningitis bacteriana aguda. Después de obtener los parámetros sanguíneos basales, incluidas las enzimas musculares, la función renal, la función hepática y los hemocultivos, se realiza una punción lumbar y se inicia el tratamiento estándar con ceftriaxona 100 mg/kg (dosis máxima 4 g i.v.). 24 horas después de la hospitalización, se administra una dosis única de daptomicina en función de la edad, por vía i.v. más de 15 min. poco antes o después de la segunda dosis de ceftriaxona. 4-8 horas después de la administración de daptomicina, se realiza una segunda punción lumbar para obtener una muestra de LCR para medir los niveles máximos de daptomicina. Las concentraciones séricas de daptomicina se miden inmediatamente después de la inyección i.v. administración, en el momento de la punción lumbar y 24 horas después de la administración de daptomicina.

El tratamiento con daptomicina se interrumpe después de una dosis, mientras que el tratamiento antimicrobiano habitual se continúa durante un total de 7 a 10 días.