Un estudio de fase I para evaluar la actividad antitumoral y la seguridad de AVX901

Criterios de inclusión

• Uno de los siguientes subgrupos de pacientes con sobreexpresión de HER2 de la siguiente manera:

  (i) Cáncer de mama metastásico o localmente recurrente confirmado histológicamente (7.ª edición del sistema TNM del AJCC) y medible y/o evaluable o no medible según los criterios RECIST 1.1 con sobreexpresión de HER2/neu mediante inmunohistoquímica (2+,3+ ) o FISH+ y enfermedad progresiva a pesar de haber recibido al menos 1 HER2 dirigido previamente aprobado por la FDA (p. trastuzumab, trastuzumab más pertuzumab, T-DM1 o lapatinib) (determinado por su médico).*

  *La terapia previa tiene al menos una de las siguientes estipulaciones:

• Los pacientes pueden haber recibido tratamiento neoadyuvante o adyuvante con tratamiento previo con trastuzumab o lapatinib
• Los pacientes han recibido una terapia basada en trastuzumab, trastuzumab + pertuzumab o T-DM1 para enfermedad localmente avanzada o metastásica durante un mínimo de 9 semanas de duración. Los pacientes pueden haber recibido más de una terapia combinada basada en trastuzumab.
• Los pacientes han recibido una terapia basada en lapatinib para enfermedad metastásica o localmente avanzada durante un mínimo de 9 semanas. Los pacientes pueden haber recibido más de 1 terapia combinada basada en lapatinib.

(ii) Adenocarcinoma gástrico, esofágico o gastroesofágico confirmado histológicamente que es metastásico o localmente recurrente (7.ª edición del sistema TNM del AJCC) y medible o no medible según los criterios RECIST 1.1 con sobreexpresión de HER2/neu por inmunohistoquímica (2+,3 +) o FISH+ y enfermedad progresiva a pesar de haber recibido al menos 1 terapia dirigida HER2 previa durante un mínimo de 9 semanas de duración (determinado por su médico). o con enfermedad de sobreexpresión de HER2 previamente documentada que no está siendo tratada actualmente con una terapia dirigida a HER2.

(iii) Otras neoplasias malignas metastásicas confirmadas histológicamente (etapa IV) o localmente recurrentes (etapa III) (7.ª edición del sistema TNM del AJCC) con sobreexpresión de HER2/neu mediante inmunohistoquímica (2+,3+) o FISH+. Debido a que no hay otras neoplasias malignas con terapias dirigidas a HER2 aprobadas por la FDA, no se requerirá una terapia previa dirigida a HER2 para este subgrupo. Sin embargo, se habrá requerido que los pacientes tengan al menos 1 línea de terapia con un beneficio de supervivencia conocido para su malignidad.

• Mayores de edad de al menos 18 años al momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado;
• Consentimiento informado por escrito obtenido del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio, incluidas las visitas de selección. sin embargo, las tomografías computarizadas, gammagrafías óseas, MUGA, ecocardiograma, electrocardiograma y análisis de laboratorio realizados como estándar de atención antes de firmar el consentimiento pueden usarse para cumplir con los requisitos de elegibilidad si se realizaron dentro de las 8 semanas posteriores a la primera dosis de AVX901 (para MUGA o ecocardiograma) y dentro de las 4 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio para el resto de los estudios
• Resolución de todos los efectos secundarios tóxicos de quimioterapia, radioterapia o procedimientos quirúrgicos previos a NCI CTCAE (versión 4.03) Grado ≤ 1 (con la excepción de alopecia de grado 2, neuropatía de grado 2 y fatiga de grado 2);
• estado funcional de Karnofsky mayor o igual al 80% o estado ECOG de 0 o 1;
• Función hematológica adecuada: (WBC = 2500 mm3, hemoglobina > 10 mg/dl, plaquetas > 100.000/mm3);
• Función renal y hepática adecuada (Cr < 2,0 mg/dl; bilirrubina < 2 X ULN; AST < 2,5 x ULN, ALT < 2,5 X ULN);
• Función cardíaca normal definida como MUGA o ECHO con FEVI en el rango institucional normal (MUGA 50 %; ECHO 55 %);
• Las pacientes femeninas no deben estar en edad fértil o usar métodos anticonceptivos efectivos, por ejemplo, el uso de anticonceptivos orales con un método de barrera adicional (ya que el fármaco del estudio puede afectar la eficacia de los anticonceptivos orales), métodos de doble barrera (diafragma con gel espermicida o condones). con espuma anticonceptiva), Depo-Provera, vasectomía de la pareja, abstinencia total y disposición a continuar con el método anticonceptivo efectivo durante 30 días después de la última dosis de AVX901;
• Capacidad para regresar al Centro Médico de la Universidad de Duke para un seguimiento adecuado según lo requiere este protocolo;
• Se permite la terapia actual con agentes endocrinos (tamoxifeno, raloxifeno, torimifeno y todos los inhibidores de la aromatasa) y/o bisfosfonatos y/o inhibidores del ligando RANK.

Criterio de exclusión

• Excepto en el caso de las pacientes en la cohorte de terapia dirigida contra HER2 concurrente (cohorte 2), las pacientes no pueden recibir quimioterapia citotóxica, anticuerpos monoclonales (aparte de los inhibidores del ligando RANK que se usan para la protección ósea), terapia dirigida contra HER2 como lapatinib o radioterapia en la 3 semanas antes de la primera inyección, durante el período de inyección o durante al menos 2 semanas después de la última inyección. Los pacientes pueden haber recibido radiación previa incluso para metástasis cerebrales.
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes como, entre otras, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerodermia o esclerosis múltiple. Se permiten antecedentes de tiroiditis autoinmune o vitíligo.
• Enfermedad crónica o aguda grave considerada por el P.I. constituir un alto riesgo injustificado para el tratamiento farmacológico en investigación.
• Impedimento médico o psicológico al probable cumplimiento del protocolo.
• Segundo cáncer concurrente o anterior (en los últimos 5 años) que no sea cáncer de piel no melanoma, cáncer de vejiga superficial controlado o cáncer de cuello uterino controlado.
• Presencia de infección activa o uso sistémico de antimicrobianos dentro de las 72 horas previas a la primera inyección
• Los pacientes en terapia con esteroides (u otros inmunosupresores como azatioprina o ciclosporina A) se excluyen sobre la base de una posible inmunosupresión. Los pacientes deben haber tenido 6 semanas de interrupción de cualquier terapia con esteroides antes de la inscripción (excepto los esteroides utilizados como antieméticos para la quimioterapia sistémica que están permitidos).
• Presencia de una infección aguda o crónica activa, incluido el VIH (según lo determinado por ELISA y confirmado por Western Blot) o hepatitis viral (según lo determinado por la serología de HBsAg y Hepatitis C). Los pacientes con VIH se excluyen en función de la inmunosupresión, lo que puede hacer que no puedan responder a la vacuna; los pacientes con hepatitis crónica se excluyen debido a la preocupación de que la hepatitis pueda ser exacerbada por las inyecciones. .
• Mujeres embarazadas o lactantes