Detección de hipertensión arterial pulmonar en portadores de mutación BMPR2 (DELPHI-2)

Introducción:

La hipertensión arterial pulmonar se caracteriza por la remodelación de las arterias pulmonares pequeñas que conducen a un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar que provoca insuficiencia cardíaca derecha y finalmente la muerte. La enfermedad se diagnostica cuando es sintomática, demostrando la existencia de una forma ya avanzada de la enfermedad. De hecho, no existe una herramienta sencilla que permita un diagnóstico precoz de la HAP y la enfermedad suele diagnosticarse en estadios avanzados. La confirmación diagnóstica de HAP se basa en la elevación de la presión arterial pulmonar media medida durante el cateterismo del corazón derecho. A pesar del desarrollo de tratamientos específicos en los últimos años, la HAP sigue siendo una enfermedad de mal pronóstico, para la que no existe cura posible, salvo el trasplante de pulmón en casos seleccionados. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la terapia con medicamentos específicos en las primeras etapas de la enfermedad podría mejorar el pronóstico de esta enfermedad que amenaza la vida. Por ello, parece importante establecer un diagnóstico precoz de la HAP, especialmente en poblaciones de alto riesgo como los portadores asintomáticos de mutaciones en BMPR2 (Bone Morphogenetic Protein Receptor 2). La HAP debida a mutaciones en BMPR2 es una enfermedad autosómica dominante con penetrancia incompleta. Aunque no existen datos precisos en la literatura, se estima que el 20% de los pacientes con mutaciones en BMPR2 desarrollan HAP a lo largo de su vida. La implementación de un asesoramiento genético en el Centro Nacional de Referencia de Hipertensión Pulmonar Severa (Hospital BICETRE) permitió proponer la evaluación sistemática de las mutaciones de BMPR2 en pacientes con HAP idiopática o familiar. En 2012 identificamos 130 pacientes con HAP portadores de una mutación en BMPR2. Este abordaje ha permitido la detección de familias en riesgo de HAP y ofrecer asesoramiento genético a los familiares asintomáticos con mutación BMPR2. Sin embargo, faltan datos sobre la evolución de los portadores asintomáticos de la mutación BMPR2. Además, no hay consenso o guía disponible sobre cómo seguir a esta población. Hasta la fecha, no es posible diferenciar sujetos asintomáticos portadores de mutaciones en BMPR2 que desarrollarán HAP de aquellos que nunca desarrollarán esta enfermedad. Sin embargo, dado el alto riesgo de estos sujetos de desarrollar HAP (riesgo del 20% frente a 25/millón en la población general), y el limitado conocimiento de las características de esta población, parece fundamental ofrecer un seguimiento prospectivo a esta población. en riesgo.

Finalidad y objetivo:

El objetivo principal de este estudio es seguir prospectivamente durante 3 años una cohorte de portadores asintomáticos de la mutación BMPR2 para:

• determinar factores predictivos (biológicos, funcionales, radiológicos y hemodinámicos) del desarrollo de HAP
• monitorear las características clínicas, funcionales, biológicas, ecocardiográficas y hemodinámicas de estos sujetos
• evaluar el riesgo de aparición de HAP
• evaluar a los pacientes con PAH en una etapa temprana de la enfermedad y ofrecerles un manejo temprano
• constituyen una colección de muestras biológicas (0, 12, 24 meses de seguimiento) de portadores asintomáticos de la mutación BMPR2.

Metodología :

Evaluación de los sujetos en la inclusión después del consentimiento informado (aprobación del Comité de Ética obtenida desde 2011):

• Evaluación clínica: disnea evaluada por clase funcional NYHA (I-IV), signos de insuficiencia cardiaca derecha
• Radiografía de tórax, electrocardiograma
• Cateterismo cardíaco derecho (en un subconjunto de voluntarios): medición de la presión arterial pulmonar media, la presión de oclusión de la arteria pulmonar (PAOP) y el gasto cardíaco (CO) en reposo y durante el ejercicio
• Ecocardiografía: medición de la velocidad de insuficiencia tricuspídea (VIT), medición de TAPSE e índice de Tei, derrame pericárdico, dilatación e hipertrofia del ventrículo derecho
• Prueba de esfuerzo: VO2 pico y VO2 específico, VE ventilación por minuto, espacio muerto VD/VT, reserva ventilatoria, gradiente alveolo-arterial, pulso de oxígeno, PaO2
• Pruebas de función pulmonar: medición de DLCO y DLNO
• Resonancia magnética nuclear (RMN) que mide los volúmenes telesistólicos diastólicos del ventrículo derecho, la masa del ventrículo derecho, la curvatura del tabique, el diámetro de las arterias pulmonares, la superficie de la aurícula derecha
• Biología: Determinación de NT-proBNP plasmático, ácido úrico, sodio sérico, creatinina, PDGF, ET-1, ET-3, CRPus, IL-6, c-kit soluble, CXCL12, progenitores y fibrocitos circulantes

Los sujetos serán evaluados como pacientes ambulatorios programados en el Centro Nacional de Referencia de Hipertensión Pulmonar Severa a los 12, 24 y 36 meses de su inclusión o si presentan síntomas (disnea, insuficiencia cardiaca derecha, malestar general o síncope).

Durante estas consultas, la evaluación incluirá: evaluación clínica, radiografía de tórax, electrocardiograma, ecocardiograma, prueba de esfuerzo, pruebas de función pulmonar, resonancia magnética y biología.

Para confirmar la sospecha de HAP y valorar su gravedad, se ofrecerá un cateterismo cardíaco derecho en reposo y durante el ejercicio según un algoritmo de decisión.

Se realizará un cateterismo cardíaco derecho si se encuentra una de las siguientes anomalías:

• Disnea, malestar general o síncope inexplicable
• Velocidad de regurgitación tricuspídea ≥ 2,8 m/s
• Disminución del VO2 pico específico ≥ 20% en comparación con el estándar de oro

Si se confirma el diagnóstico de HAP, los pacientes serán tratados de acuerdo con las recomendaciones actualizadas recientemente de la Sociedad Respiratoria Europea y la Sociedad Europea de Cardiología.