Predictores de la cicatrización de la mucosa en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) tratados con anti-TNF

La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (CU) son afecciones inflamatorias idiopáticas crónicas del tracto gastrointestinal que provocan una disminución considerable de la calidad de vida. La experiencia a largo plazo con terapias estándar para pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal hasta finales de la década de 1990 demostró diversas limitaciones. Los corticoides tienen una buena eficacia a corto plazo, pero no son adecuados para mantener la remisión, mientras que el tratamiento con inmunomoduladores se asocia a un importante riesgo de efectos secundarios. La introducción de la terapia con anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral a (TNFa) ha ofrecido nuevas opciones de tratamiento originalmente en pacientes con enfermedad de Crohn y, más recientemente, también en aquellos con colitis ulcerosa. Varios médicos, basándose en los resultados de los ensayos clínicos, ahora abogan por el uso temprano de la terapia intensiva (inmunosupresores y/o productos biológicos) para mantener una buena calidad de vida desde el primer brote y prevenir cualquier consecuencia irreversible de la enfermedad.

Mientras tanto, la evaluación de la cicatrización de los tejidos se ha vuelto de suma importancia en pacientes tratados por enfermedad inflamatoria intestinal. La evaluación clínica simple no refleja la actividad real y la inflamación a nivel tisular. Además, el daño tisular acumulado generado por la inflamación tisular persistente conduce a consecuencias anatómicas y funcionales irreversibles. Por lo tanto, con el fin de evaluar tanto la evolución natural como el impacto del tratamiento en la enfermedad inflamatoria intestinal, se debe disponer de una evaluación estandarizada de la cicatrización de los tejidos. Se ha demostrado que la curación endoscópica e histológica se asocia con un menor riesgo de recurrencia de la enfermedad, además de una menor hospitalización y cirugía. Además, en pacientes tratados con antagonistas del TNF-α costosos y altamente inmunosupresores, es esencial lograr una respuesta objetiva al tratamiento. En consecuencia, la cicatrización endoscópica debe considerarse como el enfoque principal en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Aunque varios ensayos clínicos han identificado, en el momento del diagnóstico, factores predictivos de un curso incapacitante posterior de la enfermedad, identificando así a los pacientes que en su mayoría se beneficiarían de una terapia agresiva temprana con anti-TNF, aún no se han identificado factores predictivos de curación de la mucosa.

La endoscopia (ileocolonoscopia) se realizará al inicio del estudio (es decir, antes de la administración de anti-TNF) para todos los pacientes incluidos en el estudio. El resultado de la terapia anti-TNF se evaluará mediante dos endoscopias de seguimiento, a los 3 meses ya los 12 meses del inicio de la terapia. Al mismo tiempo, también se documentará la actividad de la enfermedad.

Para los pacientes con enfermedad de Crohn se registrará el índice de gravedad endoscópico simplificado (SES-CD), tabla 1. De acuerdo con las guías actuales, la curación de la mucosa se definirá como un SES-CD de menos de 5 puntos. Para todos los pacientes con EC, también se determinará el índice de actividad de CD (CDAI).

Para la colitis ulcerosa, se registrará la subpuntuación endoscópica de Mayo (0: mucosa normal, 1: patrón vascular desvanecido, leve friabilidad, 2: pérdida del patrón vascular, erosiones, friabilidad, 3: úlceras de sangrado espontáneo). De acuerdo con una recomendación reciente de la Administración de Alimentos y Medicamentos, la curación de la mucosa se definirá como una puntuación de Mayo de 0. La actividad de la enfermedad se calificará de acuerdo con el Índice de Actividad Clínica (CAI de Lichtiger), con la puntuación más alta posible de 21. Para todos los pacientes con colitis ulcerosa, también se evaluará la clasificación de Montreal de la extensión de la enfermedad.

Los datos de laboratorio sobre hemoglobina sanguínea, hematocrito, glóbulos blancos, albúmina plasmática o sérica y proteína C reactiva (PCR) se recopilarán para todos los pacientes al inicio del estudio. Se registrará el uso de medicación concurrente, especialmente los datos de dosificación de corticoides y de otros medicamentos inmunosupresores.

Infliximab se administrará a 5 mg/kg de peso corporal a las 0, 2 y 6 semanas y, posteriormente, cada 2 meses durante el período de seguimiento de 1 año. Adalimumab se administrará a una dosis de 160 mg en la semana 0, 80 mg en la semana 2, 40 mg en la semana 4 y 40 mg en semanas alternas a partir de entonces.

El objetivo principal de este estudio es identificar predictores, al inicio del estudio, para la cicatrización de la mucosa en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn que recibirán infliximab o adalimumab para el control de su enfermedad. Por este motivo, al final del período de seguimiento (12 meses), se probarán mediante análisis univariado las siguientes variables:

Características del paciente al inicio del estudio

• edad
• género
• edad de inicio de la enfermedad
• duración de la enfermedad
• uso concomitante de corticosteroides al inicio de la terapia anti_TNF
• uso concomitante de inmunosupresores al inicio de la terapia anti-TNF
• Hemoglobina en sangre
• hematocrito
• células blancas de la sangre
• Albúmina de suero
• Proteína C-reactiva
• Nivel de calprotectina fecal
• CDAI al inicio del estudio para pacientes con CD
• Puntuación de Lichtiger al inicio del estudio para pacientes con CU
• Cirugía abdominal mayor previa
• El consumo de tabaco
• Indicación de terapia anti-TNF en pacientes con EC (EC luminal, EC luminal y fistulizante, EC luminal con manifestaciones extraintestinales)
• Ubicación de la enfermedad para pacientes con EC (ileítis, colitis, ileocolitis)
• Ubicación de la enfermedad para pacientes con CU (clasificación de Montreal)
• Apendicectomía previa

Además, se buscarán marcadores inmunológicos con valor predictivo de cicatrización mucosa a 1 año, tanto a nivel intestinal como sistémico. Los investigadores probarán estos marcadores tanto al inicio como en la semana 12. De esta manera, los investigadores intentarán identificar predictores previos al tratamiento de la cicatrización de la mucosa, pero también predictores tempranos de respuesta a los agentes anti-TNF.

Para la determinación de los marcadores de la mucosa, en la endoscopia, los investigadores recolectarán 2 muestras de biopsia en ARN más tarde. Estas muestras se almacenarán a -80 C y se utilizarán para la expresión cuantitativa del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de varios marcadores inmunológicos, principalmente citocinas y sus receptores, moléculas de adhesión y otras proteínas inflamatorias mediante la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR). ). Una tercera muestra de biopsia se sumergirá en formalina y se mantendrá para estudios de expresión de proteínas mediante inmunohistoquímica. Las biopsias se obtendrán tanto de la mucosa abiertamente inflamada y de apariencia normal como de varios lugares cuando sea factible.

Para la determinación de marcadores sistémicos, se recolectará sangre de los pacientes y el suero se separará y almacenará a -26 C. Estas muestras se utilizarán para la medición de marcadores inflamatorios solubles que pueden demostrar un valor predictivo para lograr la cicatrización de la mucosa. Los marcadores inflamatorios pueden medirse mediante ensayos Multiplex o mediante ELISA individuales.