Sunitinib para el cáncer de timo avanzado después de un tratamiento anterior

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

3.1.1 Confirmación histológica de timoma (solo Grupo 1) o carcinoma tímico por el departamento de patología/Centro de Investigación del Cáncer (CCR)/Instituto Nacional del Cáncer (NCI) o el departamento de patología de las instituciones participantes.

3.1.2 Al menos una línea previa de quimioterapia basada en platino o el paciente debe haber rechazado la quimioterapia citotóxica. La enfermedad progresiva debe documentarse antes del ingreso al estudio.

3.1.3 Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia, radioterapia ni haberse sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la inscripción.

3.1.4 Los pacientes deben tener una enfermedad medible, según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1

3.1.5 Edad mayor o igual a 18 años.

3.1.6 Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor o igual a 2 (Karnofsky > 50 por ciento)

3.1.7 Esperanza de vida mayor a 3 meses.

3.1.8 Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

• hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL
• leucocitos mayor o igual a 3.000/mcL
• recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1200/mcL
• plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
• bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• calcio sérico inferior o igual a 12,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)/alanina transaminasa (ALT)/transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) inferior o igual a 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad
• creatinina dentro de los límites institucionales normales

O

• aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m(2) para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Si los sujetos tienen metástasis hepáticas, tanto la ALT como la AST deben ser inferiores o iguales a 5 veces el límite superior normal (LSN).
• Los pacientes deben tener un intervalo QT corregido (QTc) < 500 ms

3.1.9 Tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) y prueba de tiempo de tromboplastina parcial (APTT) menor o igual a 1,5 veces el límite superior normal (LSN), a menos que la anomalía pueda explicarse por la presencia de anticoagulante lúpico o si estos valores están en el rango terapéutico para un paciente con heparina de bajo peso molecular.

3.1.10 Los siguientes grupos de pacientes son elegibles siempre que tengan una función cardíaca de clase II de la New York Heart Association (NYHA) en el ecocardiograma de referencia (ECHO)/escaneo de adquisición multi-gatillado (MUGA):

• aquellos con antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase II que están asintomáticos en tratamiento
• aquellos con exposición previa a antraciclinas
• aquellos que han recibido radiación torácica central que incluyó el corazón en el puerto de radioterapia.

3.1.11 Los pacientes deben tener una presión arterial (PA) no superior a 140 mmHg (sistólica) y 90 mmHg (diastólica) para ser elegibles. Se permite iniciar o ajustar la medicación para la PA antes de ingresar al estudio, siempre que el promedio de tres lecturas de PA en una visita antes de la inscripción sea inferior a 140/90 mmHg.

3.1.12 Ausencia de metástasis cerebrales confirmada por imágenes del cerebro mediante resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC) cerebral con contraste realizada en la evaluación inicial

3.1.13 Se desconocen los efectos de sunitinib en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes antiangiogénicos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de recibir sunitinib. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de sunitinib.

3.1.14 Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

3.2.1 Pacientes con tumor susceptibles de terapia potencialmente curativa.

3.2.2 Tratamiento previo en los últimos 6 meses con sunitinib, sorafenib, bevacizumab u otros inhibidores multicinasa dirigidos a cualquiera de los siguientes: factores de crecimiento endotelial vascular 1 3 (VEGF1 3), tirosina cinasa 3 similar a FMS (FLT3), factor de crecimiento de células madre (c -KIT), factores de crecimiento derivados de plaquetas-alfa y -beta (PDGF-alfa,-beta), factor estimulante de colonias 1 (CSF1) y el receptor RET para factores neurotróficos derivados de la glía.

3.2.3 Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas serán excluidos del ensayo debido al mal pronóstico. Sin embargo, pueden inscribirse pacientes que hayan recibido tratamiento para su metástasis cerebral y cuya enfermedad cerebral se haya mantenido estable durante 3 meses sin terapia con esteroides.

3.2.4 Pacientes con evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, o cualquier condición concurrente, que podría comprometer la participación en el estudio, incluidas, entre otras, infección activa o no controlada, inmunodeficiencias, virus de la hepatitis B (VHB) no controlado y/o hepatitis C infección por el virus de la hepatitis C (VHC) a menos que haya una respuesta virológica sostenida a la terapia del VHC, diabetes no controlada, úlcera grave que no cicatriza, herida o fractura ósea, antecedentes de absceso intraabdominal, fístula abdominal o perforación gastrointestinal dentro de los 28 días de tratamiento, antecedentes de embolia pulmonar en los últimos 12 meses, hipertensión no controlada, infarto de miocardio, arritmia cardíaca, angina estable/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o injerto de derivación de arteria coronaria/periférica o colocación de stent en los 12 meses anteriores al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca de clase III o IV según lo definido por el sistema de clasificación funcional de la NYHA, accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 12 meses enfermedades o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que comprometan el cumplimiento del protocolo.

3.2.5 Antecedentes de una neoplasia maligna invasiva previa en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma papilar de tiroides o carcinoma in situ de cuello uterino.

3.2.6 Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

3.2.7 Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación.

3.2.8 Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a sunitinib. Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) no son elegibles. (Puede encontrar una lista de potentes inductores o inhibidores de CYP3A4 en la Sección 5.2.) Se hará una excepción para los pacientes que estén en terapia antirretroviral altamente activa basada en ritonavir, en cuyo caso la dosis inicial de sunitinib se modificará como se indica en las Secciones 5.1.1 y 5.2.12. Se debe hacer todo lo posible para cambiar a los pacientes que toman dichos agentes o sustancias a otros medicamentos. Se proporciona una lista completa de medicamentos y sustancias conocidas o con el potencial de alterar la farmacocinética de sunitinib a través de CYP3A4.

3.2.9 Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido a que sunitinib es un inhibidor de la angiogénesis con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con sunitinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con sunitinib.

3.2.10 Se excluyen los pacientes que requieren dosis terapéuticas de anticoagulantes derivados de Coumadin como la warfarina. Se permite la heparina de bajo peso molecular, siempre que el tiempo de protrombina (PT)/INR del paciente sea inferior o igual a 1,5. Se permiten dosis de Coumadin de hasta 2 mg diarios para la profilaxis de la trombosis.

3.2.11 Los pacientes con una anomalía tiroidea preexistente que no pueden mantener la función tiroidea en el rango normal con medicamentos no son elegibles.

3.2.12 Pacientes con cualquier afección (p. ej., enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales o que requiera alimentación intravenosa (IV), procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o úlcera péptica activa) que afecte su capacidad para tragar y retener las tabletas de sunitinib están excluidos.

3.2.13 Se excluyen los pacientes con prolongación del intervalo QTc (definido como un intervalo QTc igual o superior a 500 ms) u otras anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG).

3.2.14 Los pacientes con hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica de 140 mmHg o superior o presión arterial diastólica de 91 mmHg o superior) no son elegibles.

3.2.15 Se excluyen los pacientes que requieren el uso de dosis terapéuticas de anticoagulantes derivados de la cumarina como la warfarina, aunque se permiten dosis de hasta 2 mg diarios para la profilaxis de la trombosis. Nota: Se permite la heparina de bajo peso molecular siempre que el PT INR del paciente sea inferior o igual a 1,5.

3.2.16 Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles siempre que su conteo de grupo de diferenciación 4 (CD4) sea mayor o igual al límite inferior normal institucional (LLN) (mayor o igual a 334 células/uL).