Modificación de genes en neurofibromatosis 1 (NFGENMODIF)

La neurofibromatosis 1 (NF1) es un trastorno autosómico dominante raro con una incidencia de uno de cada 3000 nacimientos. El gen NF1 se encuentra en 17q11.2. La penetrancia es cercana al 100% a la edad de 8 años y las mutaciones de novo representan la mitad de los casos. El producto del gen NF1 es la neurofibromina, una proteína que controla la diferenciación y proliferación celular. La expresión fenotípica es variable incluso en la misma familia. La neurofibromatosis 1 se caracteriza por manchas café con leche, pecas en los pliegues, nódulos de Lisch (hamartomas del iris) y neurofibromas múltiples. Las manifestaciones de la neurofibromatosis 1 son pleiotrópicas, potencialmente graves e impredecibles. La morbimortalidad asociada a la neurofibromatosis 1 está relacionada con complicaciones, gliomas de la vía óptica, neurofibromas de la columna o de los nervios periféricos, problemas de aprendizaje, escoliosis y anomalías óseas y vasculopatía. Los investigadores ya demostraron la existencia de modificadores, genes que modifican la expresión fenotípica de la neurofibromatosis 1 (Hum Mol Genet. 2009;18(15):2768-78). De hecho, un análisis cuantitativo de la variabilidad inter e intrafamiliar realizado con los datos de la base de datos de fenotipo/genotipo de los investigadores mostró un fuerte componente genético para la mayoría de los rasgos clínicos estudiados con una heredabilidad estimada del 44 y 45 % para los neurofibromas subcutáneos y plexiformes, al 66 % para los neurofibromas subcutáneos y plexiformes. pequeñas manchas de café con leche. Los investigadores también demostraron que el gen NF1 tenía un efecto menor en la variabilidad fenotípica. Los resultados de los investigadores sugirieron la implicación de genes no vinculados al gen NF1. La identificación de estas variantes denominadas modificadores del fenotipo es posible gracias a la vasta colección de pacientes de los investigadores y su poder estadístico. El objetivo del presente estudio es identificar en el genoma humano variantes genéticas en el patrón evolutivo de la manifestación más frecuente de la neurofibromatosis 1, los neurofibromas. Los estudios de asociación genética son los más adecuados en ese propósito. El banco de investigadores incluye en la actualidad 1099 pacientes de 575 familias con genotipos, fenotipos y muestras de ADN.

Los investigadores incluirán 450 casos índice más para tener alrededor de 1000 pacientes independientes con neurofibromatosis 1 para obtener un poder estadístico del 90% para detectar variantes del 30% de frecuencia en la población general y con un efecto de razón de probabilidad de 2 para el rasgo estudiado. Los investigadores utilizarán Affymetrix® Genechips 6.0 para cubrir bien todo el genoma.

La identificación de las variantes proporcionará una nueva comprensión de la fisiopatología y nuevos objetivos para el tratamiento.