Inflamación central y sistémica en la enfermedad de Alzheimer (IMABio3)

Introducción: la enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por un depósito anormal de β-amiloide asociado con ovillos neurofibrilares basados ​​en Tau. El metabolismo de estas proteínas está modulado por los antecedentes fisiológicos de los individuos. Además de los factores genéticos, es probable que la inflamación cerebral temprana y la presencia de una respuesta inmune específica de beta amiloide (Aβ) espontánea tengan una influencia importante en la patogénesis del amiloide, como se demostró en estudios neuropatológicos y experimentales recientes. Las mediciones in vivo de la carga de β-amiloide y la inflamación cerebral están disponibles con el desarrollo de nuevos marcadores para la tomografía por emisión de positrones (PET). Hasta ahora, los marcadores de la inflamación cerebral han tenido una capacidad limitada para detectar cambios en la expresión de los receptores periféricos de benzodiacepinas (PBR), que se encuentran principalmente en la superficie de las células microgliales activadas. Se descubrió que el [18F]DPA-714 desarrollado recientemente era un mejor ligando para PBR que los trazadores anteriores. Es probable que las respuestas anti-Aβ inflamatorias e inmunitarias (I2AR) ocurran muy temprano en la cascada de proteínas patógenas. Por lo tanto, podrían constituir marcadores tempranos para el diagnóstico de EA y también desempeñar un papel clave en su presentación fenotípica y como pronóstico. Comparar la EA esporádica y las formas familiares de EA causadas por mutaciones en APP, PSEN1 o PSEN2 (tanto en familiares sintomáticos como en riesgo no sintomáticos) ayudará a establecer la cronología de los eventos patológicos y definir su impacto clínico.

El objetivo principal de este estudio es investigar la inflamación central y periférica, así como las respuestas inmunitarias espontáneas específicas de Aβ en la etapa asintomática y las primeras etapas de la EA mediante la combinación de técnicas de imagen molecular con análisis de biomarcadores sanguíneos. Se estudiarán los estadios tempranos y preclínicos de la EA en los familiares de pacientes con mutaciones en PSEN1, PSEN2 o APP con riesgo (50%) de ser portadores de la mutación.

Los objetivos secundarios son

1. investigar la especificidad de la respuesta inflamatoria central (exploración DPA PET) y los I2AR periféricos (marcadores sanguíneos) mediante el análisis de su correlación con el radiotrazador de unión a amiloide (exploración PET PIB);
2. evaluar el valor pronóstico de los I2AR centrales y periféricos en la evolución de la enfermedad durante un seguimiento de 2 años;
3. comparar los I2AR centrales y periféricos en casos esporádicos y genéticos de EA;
4. correlacionar la carga amiloide inicial con la evolución de la enfermedad en casos esporádicos y genéticos de EA
5. para correlacionar los biomarcadores I2AR con los biomarcadores del LCR (Aβ1-42, tau y tau fosforilada) cuando se obtiene el consentimiento para la punción lumbar (opcional). A continuación, se invitará a cada paciente a participar en un estudio de seguimiento a largo plazo y se le informará de la posibilidad de donación de cerebro con fines de investigación. También se recolectará y almacenará una biblioteca de muestras de sangre en la Plataforma de Recursos Biológicos del Hospital Salpetriere, para permitir futuras colaboraciones sobre nuevos biomarcadores de diagnóstico y pronóstico basados ​​en técnicas novedosas.

Metodología : Proponemos realizar un estudio multimodal, primero transversal, luego longitudinal con un seguimiento de dos años, basado en

1. PET molecular mediante el acoplamiento de [18F]DPA-714, un marcador de inflamación central, y PIB, un marcador de depósito de amiloide;
2. análisis I2AR periférico (marcadores sanguíneos);
3. análisis de factores genéticos;
4. medición de la atrofia cortical regional por resonancia magnética. Se comparará un grupo de pacientes en un estadio temprano de EA (CDR = 0,5), definido por un nuevo criterio diagnóstico (Dubois et al, 2007), con un grupo de pacientes con EA moderada definidos por los criterios de NINCDS AIREN (CDR = 1 o 2), un grupo de pacientes con otro tipo de demencia (demencia frontotemporal) y un grupo control.

El reclutamiento de pacientes con EA esporádica y los controles se realizarán en el Hospital Pitie-Salpetriere. Equipos de genetistas de París y Rouen reclutarán pacientes con mutaciones conocidas y familiares de primer grado asintomáticos en riesgo. Cada sujeto se someterá a los siguientes exámenes: (a) en el Hospital Pitie-Salpetriere, una evaluación clínica y neuropsicológica, una resonancia magnética de investigación multimodal 3T y una extracción de sangre 8 para estudiar un panel de marcadores plasmáticos, midiendo el nivel en sangre de anti- anticuerpos Aβ, evaluación de respuestas de linfocitos T específicas de Aβ y estudio de posibles modificadores genéticos; y (b) en el Hospital ORSAY, se realizarán dos exploraciones PET el mismo día: primero una exploración PET [11C]-PIB, seguida 3 horas más tarde por una imagenología [18F]DPA-714. Los seguimientos clínicos se realizarán anualmente durante dos años e incluirán una resonancia magnética y una extracción de sangre en la última visita.

El estudio anterior BIOMAGE, financiado por la Agencia Nacional de Investigación de Francia (ANR 2007), ha demostrado la viabilidad logística del proyecto, así como la eficiencia del reclutamiento de pacientes y controles. Se invitará a los sujetos que se incluyeron en BIOMAGE a participar en este proyecto de investigación, utilizando así esta cohorte para imágenes DPA y marcadores I2AR. La duración de la investigación será de cuatro años.

Resultados esperados y perspectivas: este estudio evaluará la contribución de los I2AR en la progresión de la EA. La inclusión de formas esporádicas y familiares de EA ayudará a estudiar la cronología de los eventos patológicos. Esperamos que los I2AR aparezcan en etapas tempranas de la enfermedad y constituyan nuevos factores pronósticos. Los I2AR también podrían convertirse en marcadores terapéuticos para la evaluación de nuevos tratamientos antiamiloides y pueden ofrecer nuevos conocimientos para el desarrollo de estrategias de inmunoterapia específicas para Aβ.