Efectos de roflumilast sobre la insulina y los niveles de azúcar en sangre en personas prediabéticas con sobrepeso y obesas

El resveratrol, un polifenol que se encuentra principalmente en el vino tinto, tiene propiedades antienvejecimiento en ratones alimentados con una dieta rica en grasas; el resveratrol protege contra la obesidad y la diabetes tipo 2. Se han realizado varios ensayos clínicos para estudiar los efectos metabólicos del resveratrol. Aunque estos ensayos han utilizado diferentes grupos de sujetos (p. obesos sanos, diabéticos tipo 2 o adultos mayores con intolerancia a la glucosa), sugieren que el resveratrol puede mejorar la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, el potencial terapéutico del resveratrol se ve disminuido por el hecho de que tiene un perfil objetivo muy promiscuo. Para traducir la biología del resveratrol a la aplicación clínica, es útil identificar los objetivos celulares del resveratrol que median los efectos deseados y desarrollar terapias específicas para esos objetivos. Recientemente, descubrimos que los efectos metabólicos del resveratrol parecen resultar de la inhibición competitiva de las fosfodiesterasas (PDE) que degradan el AMPc, lo que aumenta los niveles de AMPc. Las vías dependientes de cAMP activan la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), que es esencial para los efectos metabólicos del resveratrol. La inhibición de la PDE4 con rolipram reproduce todos los beneficios metabólicos del resveratrol, incluida la protección contra la obesidad inducida por la dieta y un aumento en el contenido mitocondrial, la oxidación de grasas, la resistencia física y la tolerancia a la glucosa en ratones. Con base en los resultados de estudios celulares y preclínicos, planteamos la hipótesis de que la inhibición de la PDE4 mejorará la resistencia a la insulina en personas prediabéticas. Para probar estas hipótesis, realizaremos un estudio exploratorio sobre los posibles efectos beneficiosos de roflumilast (Daxas (marca registrada)), un inhibidor de la PDE4, sobre la sensibilidad a la insulina en personas prediabéticas. Cada participante del estudio recibirá roflumilast oral (250 (micro )g, una vez al día durante 2 semanas, seguido de 500 (micro)g una vez al día durante 4 semanas). Al inicio del estudio y después del período de tratamiento de 6 semanas, evaluaremos la sensibilidad a la insulina (técnica de pinzamiento de glucosa hiperinsulínica en ratones euglucémicos, pinzamiento de glucosa). Además, la función de las células beta, la función mitocondrial del músculo esquelético, la composición corporal y el perfil de adipocitoquinas circulantes se medirán al inicio y después del tratamiento para evaluar cambios potenciales que pueden estar relacionados con mejoras en la función metabólica. La función vascular no es solo un indicador de la sensibilidad a la insulina, sino que también es importante para el suministro y el metabolismo de la glucosa. Si es posible, se evaluará la función vascular junto con los demás parámetros al inicio y después del tratamiento con roflumilast. En cuanto a la función vascular, podemos medir el flujo sanguíneo de la arteria braquial basal y estimulada por insulina (arteria de conducto grande evaluada por ecografía Doppler), así como el reclutamiento capilar en el músculo esquelético del antebrazo (arteriolas nutritivas pequeñas evaluadas por ecografía con contraste de microburbujas). Este estudio explorará si roflumilast es eficaz para mejorar la sensibilidad a la insulina en personas prediabéticas. Los resultados de este estudio pueden tener implicaciones importantes para el uso potencial de roflumilast en el tratamiento de la diabetes tipo 2.