Estudio de personas con infección por VIH que tienen cargas virales altas a pesar de la terapia antirretroviral combinada

La terapia antirretroviral combinada (TAR) ha mejorado drásticamente la supervivencia en personas con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). A pesar del desarrollo reciente de regímenes más potentes con menos toxicidades y menor carga de píldoras, sigue existiendo una subpoblación de sujetos que no logran ni mantienen la supresión viral durante el tratamiento. Los factores que se sabe que contribuyen al fracaso virológico incluyen la adherencia subóptima, la resistencia a los medicamentos, la potencia subóptima del régimen, la introducción secuencial de medicamentos únicos a un régimen que falla y la exposición reducida al TAR debido a la alteración de la absorción del fármaco o las interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco.

Este es un protocolo de historia natural con observación intensiva destinado a caracterizar y manejar sujetos infectados por el VIH que han documentado una falla virológica en su régimen actual y que han experimentado una falla virológica en el cumplimiento de uno de los siguientes criterios:

1. Fracaso virológico documentado en al menos 1 régimen de TAR previo y al menos 2 mediciones consecutivas de ARN del VIH en plasma de >1,000 copias/mL, incluido el último valor documentado, durante el régimen de TAR prescrito actual durante al menos 6 meses; o
2. Resistencia extensa documentada a al menos 3 clases de medicamentos ARV y viremia plasmática persistente (ARN del VIH > 1000 copias/mL durante > 6 meses) a pesar de múltiples cambios de régimen, independientemente de cuánto tiempo se le haya recetado al sujeto su régimen actual.

Anticipamos que, para una gran proporción de los participantes inscritos en este protocolo, la falta de adherencia, con o sin resistencia a los medicamentos, es la razón más común del fracaso virológico. Otro objetivo del estudio es evaluar el impacto de una terapia de observación directa (iDOT) para pacientes hospitalizados, autoguiada, de 7 días o una terapia de observación directa electrónica (eDOT) para pacientes ambulatorios, autoguiada, de 7 días sobre la cinética del ARN del VIH, cuando los participantes recibirán sus regímenes de TAR previos a la inscripción. Durante el período iDOT, los participantes solicitarán sus medicamentos ARV en un horario preestablecido que refleje su horario de medicamentos en el hogar. De lo contrario, se registrará y los medicamentos serán proporcionados por el personal de enfermería. La extracción de sangre se realizará los días 1, 3, 5 y 8. Los participantes serán dados de alta el día 8 después de la extracción de sangre de la mañana. Durante el período de eDOT, los participantes enviarán grabaciones de video de ellos mismos tomando sus medicamentos a la hora programada durante 7 días. Se enviarán recordatorios (p. ej., servicio de mensajes cortos [SMS], notificaciones automáticas) a los participantes si no han enviado sus grabaciones de video 2 horas después de la hora programada. Los participantes que usen eDOT se presentarán en el Centro Clínico de los NIH el Día 1 y regresarán el Día 8 para que les extraigan sangre para el ARN del VIH y los laboratorios de seguridad según el protocolo. También se realizarán evaluaciones de adherencia y psicosociales. Las concentraciones plasmáticas de al menos uno de los medicamentos ARV en el régimen se medirán el primer y último día de iDOT/eDOT para determinar si la concentración plasmática subóptima del fármaco fue un factor que contribuyó al fracaso virológico.

Dentro de aproximadamente 2 semanas, pero a más tardar 4 semanas, después de iDOT/eDOT (fase post-iDOT/eDOT), el equipo de investigación revisará los resultados de la cinética de la carga viral del VIH-1, la resistencia genotípica y/o fenotípica actual y acumulada pruebas, historial de TAR y respuestas, y otros factores identificados que podrían haber contribuido al fracaso del tratamiento (como medicamentos concomitantes, historial de eventos adversos antirretrovirales y barreras psicosociales). Luego, el equipo diseñará un nuevo plan de tratamiento individualizado para cada participante. Los participantes continuarán con su régimen de TAR previo a la inscripción o recibirán un nuevo régimen personalizado que consta de ARV aprobados por la FDA.

Alternativamente, los participantes pueden inscribirse conjuntamente en un ensayo clínico para ARV en investigación, o pueden recibir un tratamiento de acceso ampliado, si cualquiera de las opciones está disponible.

Los nuevos regímenes iniciados debido a una falla virológica se monitorearán durante un iDOT autoguiado de 7 días o eDOT autoguiado de 7 días. Los participantes serán seguidos después del iDOT/eDOT en las semanas 2 (más/menos 3 días hábiles), 4 (más/menos 3 días hábiles), 8 (más/menos 7 días) y 12 (más/menos 7 días), y luego cada 3 meses (más/menos 2 semanas) hasta por 2 años, con la opción de extender la participación por más tiempo si existe un interés continuo en la investigación identificado por el equipo del estudio. El mismo plan de tratamiento puede repetirse si un participante no responde a un nuevo régimen.

En un grupo selecto de sujetos que no logran la supresión viral, se puede usar un análisis avanzado de variantes del VIH-1 para intentar identificar la presencia de variantes minoritarias resistentes a los medicamentos. Este análisis se utilizará como información complementaria para construir nuevos regímenes para este grupo de participantes. Las muestras de plasma, suero y células mononucleares de sangre periférica se almacenarán para una evaluación adicional de la evolución virológica y otros factores que pueden estar contribuyendo al fracaso del tratamiento en esta población.