Estudio de un solo brazo que trata a pacientes con malignidad de la superficie peritoneal (colorrectal, apendicular, pseudomixoma, gástrico) con cirugía citorreductora y mitomicina-C intraperitoneal hipertérmica

Los pacientes con malignidad de la superficie peritoneal por cánceres gastrointestinales (GI) sucumben casi uniformemente a la enfermedad locorregional avanzada en forma de ascitis intratable, obstrucción visceral maligna y caquexia por cáncer. La evolución natural de la carcinomatosis peritoneal por neoplasias malignas gastrointestinales es inexorablemente letal, con una mediana de supervivencia general de aproximadamente 5 meses 7, ya que los pacientes con enfermedad confinada al peritoneo siguen teniendo un mayor riesgo de metástasis hematógenas ocultas sincrónicas. Si bien la terapia sistémica mejora el resultado en pacientes con diseminación hematógena de la enfermedad, se necesitan mejoras en el control de la malignidad de la superficie peritoneal, que se sabe que es relativamente resistente a los agentes sistémicos debido principalmente a la presencia de una partición peritoneal-plasmática. Además, los resultados de la resección quirúrgica sola para la diseminación peritoneal del cáncer GI han sido desalentadores dada la dificultad de eliminar quirúrgicamente todos los focos microscópicos de la enfermedad. La infusión de quimioterapia en la cavidad peritoneal proporciona claras ventajas farmacocinéticas. La adición de hipertermia potencia el efecto de la quimioterapia intraperitoneal mediante sinergismo antitumoral, sin absorción sistémica del fármaco.

La mitomicina-C es el agente citotóxico de elección para este propósito, uno de los que se ha estudiado más extensamente para la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica en pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen gastrointestinal. También se ha demostrado que la mitomicina-C demuestra una farmacocinética constante, un perfil de toxicidad favorable y una citotoxicidad tumoral facilitada por la hipertermia, que aumenta en condiciones de hipoxia tumoral; además, la mitomicina-C contribuye a mejorar los resultados después de una citorreducción óptima. Por lo tanto, la administración de quimioterapia calentada intraperitoneal tiene la ventaja de la administración regional de dosis densa de agentes citotóxicos con una toxicidad sistémica relativamente pequeña. La experiencia clínica actual sugiere que agregar cirugía citorreductora y quimioterapia intraperitoneal hipertérmica a los regímenes modernos de quimioterapia sistémica puede mejorar significativamente los resultados oncológicos.

El Montefiore-Einstein Center for Cancer Care cuenta con un repositorio de muestras biológicas de cáncer cooperativo en curso y un programa de investigación correlativo/traslacional para identificar factores pronósticos para pacientes con tumores malignos, así como factores predictivos de respuesta y toxicidad del tratamiento. Para respaldar este importante trabajo científico, el envío de bloques de tejido [tumor primario y malignidad de la superficie peritoneal] junto con muestras de suero será obligatorio para todos los pacientes que den su consentimiento informado para el envío de muestras biológicas para que se puedan estudiar microarrays de tejido (TMA) completos. Estas investigaciones establecerán perfiles moleculares de biomarcadores de valor pronóstico y predictivo en pacientes con carcinomatosis gastrointestinal en tratamiento en el contexto de este ensayo.

El criterio principal de valoración para el análisis es evaluar los parámetros técnicos, incluida la completitud de la citorreducción, el logro de la hipertermia, la morbilidad y la mortalidad en pacientes con carcinomatosis peritoneal que se someten a CRS e HIPEC con mitomicina-C. Los pacientes que hayan cumplido los criterios de inclusión serán llevados al quirófano. sala de exploración y cirugía citorreductora. Registraremos la integridad de la citorreducción (CC 0 - CC 3) como se describe a continuación. La citorreducción completa se definirá como CC 0 o CC 1. La capacidad para lograr una hipertermia adecuada se definirá como una temperatura intraperitoneal objetivo de 41-43 °C. Los eventos adversos se evaluarán mediante la inscripción después del tratamiento del estudio. La gravedad de los eventos adversos se evaluará utilizando la versión 4 de NCI-CTCAE. Los eventos adversos que se evalúen como posible, probable o definitivamente relacionados con el tratamiento del estudio se seguirán hasta que se resuelva el AE o el sujeto esté clínicamente estable. Se recopilarán otros datos de seguridad, incluidos exámenes físicos, signos vitales, hematología, química clínica y análisis de orina, desde el momento en que se firme el consentimiento informado hasta la interrupción del estudio o 12 meses después del tratamiento inicial del estudio, lo que ocurra primero.

Para cada caso de multimodalidad (CRS-HIPEC), se requerirá lo siguiente en el contexto de este ensayo clínico:

1. Se determinará la elegibilidad del paciente para el ensayo y se revisarán las imágenes transversales;
2. La puntuación del índice de cáncer peritoneal (PCI) preoperatorio se determinará mediante tomografía computarizada y/o laparoscopia;
3. Se llevará a cabo una cirugía citorreductora que involucre cualquiera o todos los seis procedimientos principales de peritonectomía, según el volumen y la distribución de la enfermedad de la superficie peritoneal, a discreción del cirujano, en un esfuerzo por lograr la resección completa de toda la enfermedad de la superficie peritoneal macroscópicamente aparente. La PCI intraoperatoria se determinará al inicio de la cirugía citorreductora;
4. Se administrará quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria con calor;
5. Al finalizar la perfusión, se volverá a explorar el abdomen, se aspirará el líquido residual y se completará la reconstrucción si aún no se completó antes de la HIPEC;
6. Se determinará la PCI posterior a la resección y se estimará la completitud de la citorreducción utilizando los sistemas CC y RR definidos anteriormente en la sección 5.2;
7. Se colocarán tubos y drenajes intraperitoneales y se dejará la incisión abierta o cerrada de la manera habitual a criterio del cirujano;

5.4 Aseguramiento y control de la calidad quirúrgica (QA/QC)

5.4.1 Estrategia quirúrgica QA/QC

Para cada caso de multimodalidad (CRS-HIPEC), se requerirá lo siguiente en el contexto de este ensayo clínico:

1. Se determinará la elegibilidad del paciente para el ensayo y se revisarán las imágenes transversales;
2. La puntuación de PCI preoperatoria se determinará mediante TC y/o laparoscopia;
3. Se llevará a cabo una cirugía citorreductora que involucre cualquiera o todos los seis procedimientos principales de peritonectomía, según el volumen y la distribución de la enfermedad de la superficie peritoneal, a discreción del cirujano, en un esfuerzo por lograr la resección completa de toda la enfermedad de la superficie peritoneal macroscópicamente aparente. La PCI intraoperatoria se determinará al inicio de la cirugía citorreductora;
4. Se administrará quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria con calor;
5. Al finalizar la perfusión, se volverá a explorar el abdomen, se aspirará el líquido residual y se completará la reconstrucción si aún no se completó antes de la HIPEC;
6. Se determinará la PCI posterior a la resección y se estimará la completitud de la citorreducción utilizando los sistemas CC y RR definidos anteriormente en la sección 5.2;
7. Se colocarán tubos y drenajes intraperitoneales y se dejará la incisión abierta o cerrada de la manera habitual a criterio del cirujano; 5.5 Atención de apoyo Los médicos del Montefiore-Einstein Center for Cancer Care of Montefiore Medical Center brindarán toda la atención de apoyo adecuada para cualquier efecto secundario o toxicidad. Los pacientes pueden ser admitidos según sea necesario para manejar problemas relacionados con el procedimiento de tratamiento del estudio.

7.1 Definiciones para la notificación de eventos adversos La evaluación de eventos adversos (AA), la recopilación de datos y la notificación se realizarán para garantizar la seguridad de los pacientes inscritos en este estudio. Los eventos adversos secundarios tanto a la cirugía citorreductora como a la utilización de quimioterapia intraperitoneal se monitorearán de cerca, se registrarán adecuadamente y se informarán según sea necesario. Las descripciones y escalas de calificación que se encuentran en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) revisados ​​del NCI, versión 4.0, se utilizarán para informar AE. Todas las áreas de tratamiento apropiadas deben tener acceso a una copia del CTCAE versión 4.0. Se puede descargar una copia de la versión 4.0 de CTCAE del sitio web del Programa de evaluación de terapias contra el cáncer (CTEP) (http://ctep.cancer.gov).

Se realizarán informes oportunos de eventos adversos graves e inesperados durante todo el período de prueba. En este estudio, solo se utilizarán agentes comerciales (no provistos por IND). El sujeto del estudio será informado de las indicaciones, naturaleza, alternativas, resultado esperado, riesgos y beneficios de todos los procedimientos y terapias proporcionados en el contexto de este estudio. Claramente, existen riesgos o molestias potenciales y previsibles para los participantes en este estudio. Durante el curso del estudio se recopilará información detallada sobre eventos adversos o complicaciones, que pueden estar relacionados con HIPEC o los procedimientos quirúrgicos proporcionados en este ensayo.

El CTEP CTCAE versión 4.0 se utilizará para identificar el tipo y clasificar la gravedad de los eventos adversos en este ensayo. Un evento adverso se considerará un Evento adverso grave (SAE) si ese evento provocó la muerte, resultó en una enfermedad o lesión potencialmente mortal, resultó en un deterioro permanente de una estructura corporal o función corporal, requirió hospitalización o la prolongación de la hospitalización existente. , o resultó en una intervención médica o quirúrgica para prevenir el deterioro permanente de la estructura o función del cuerpo.

Se considerará Evento Adverso No Anticipado (EAU) cualquier efecto adverso grave sobre la salud o la seguridad o cualquier problema que ponga en peligro la vida o la muerte causado por, o asociado con, el agente comercial y/o el procedimiento quirúrgico, si dicho efecto, problema o muerte no está identificado en naturaleza, gravedad o grado de incidencia en este plan de investigación o cualquier otro problema grave no anticipado asociado con el agente comercial y/u operación que se relacione con los derechos, la seguridad o el bienestar de los sujetos que participan en este estudio.

7.2 Evaluación de eventos adversos El tipo de gravedad y el grado de los eventos adversos se identificarán utilizando el NCI CTCAE, Versión 4.0. El médico del estudio definirá la relación de atribución/tratamiento de los eventos adversos como No relacionado, Improbable, Posible, Probable o Definitivo.

Un evento adverso se define como cualquier signo desfavorable e involuntario, incluido un hallazgo de laboratorio anormal, un síntoma o una enfermedad asociada temporalmente con el uso de un producto en investigación, esté o no relacionado con el producto en investigación. Esto incluye cualquier ocurrencia que fue nueva en el inicio o agravada en severidad o frecuencia desde la condición de referencia. Las evaluaciones de eventos adversos (AA) comenzarán en el momento de la firma del consentimiento informado y continuarán hasta 30 días después del tratamiento del estudio. Los EA que se evalúen como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionados con el tratamiento del estudio deben seguirse hasta que se resuelva el EA o hasta que el paciente esté clínicamente estable. Otras evaluaciones de seguridad, incluidos exámenes físicos, signos vitales, hematología, química clínica y análisis de orina, se realizarán mediante la suspensión del sujeto o 12 meses después del tratamiento inicial del estudio, lo que ocurra primero.

La condición que se detecta mediante el procedimiento de diagnóstico realizado para probar la eficacia del agente en investigación no se considera un EA.

Los síntomas o anomalías instrumentales o de laboratorio clínicamente significativas de una enfermedad preexistente, como el cáncer u otra enfermedad, no deben considerarse un AA. Sin embargo, se considera EA la aparición de nuevos síntomas o anomalías de laboratorio o instrumentales, así como el empeoramiento de los preexistentes.

Los resultados anormales de los procedimientos de diagnóstico, incluidas las anomalías en las pruebas de laboratorio, se consideran eventos adversos si resultan en:

• Interrupción del estudio.
• Tratamiento o cualquier otra intervención terapéutica.
• Evaluación diagnóstica adicional (excluyendo una repetición del mismo procedimiento para confirmar la anomalía).
• Signos o síntomas clínicos asociados que tendrían un impacto clínico significativo, según lo determine el investigador.

Cualquier evento médico adverso que ocurra desde el momento en que se firmó el consentimiento informado hasta el momento inmediatamente anterior al primer procedimiento de tratamiento del estudio se informará como un "evento previo al tratamiento" en el formulario de informe de caso de historial médico (CRF).

Todos los eventos adversos que ocurran después del tratamiento del estudio se documentarán en el AE CRF con indicaciones de inicio, duración, gravedad (NCI CTCAE), supuesta relación con el procedimiento/medicamento del estudio (no relacionado, improbable, posiblemente, probablemente, definitivamente), acciones correctivas tomado y resultado.

Las complicaciones quirúrgicas se definirán como eventos secundarios que se desvían del curso ideal de convalecencia que ocurrieron durante o después de la operación, resultando en cambios en el manejo (intervención diagnóstica o terapéutica) y retraso en la recuperación completa y/o terapia adyuvante, o incapacidad crónica.

Las complicaciones quirúrgicas se calificarán de acuerdo con una escala de morbilidad y mortalidad quirúrgica de cinco niveles (según la intensidad de la terapia requerida para el tratamiento de la complicación definida):

Grado Intensidad del Tratamiento

1. Medicamentos orales (por ej. antibióticos orales para la infección del sitio quirúrgico o el cuidado de la cama)
2. Medicamentos intravenosos o nutrición (p. tratamiento antiarrítmico para la taquicardia supraventricular)
3. Endoscopia, radiología intervencionista o reoperación (p. ej., drenaje operatorio de un absceso)
4. Discapacidad crónica o resección de órganos importantes (p. reducción del estado funcional después de una insuficiencia respiratoria posterior)

5. Muerte 7.3 Notificación acelerada de eventos adversos

   Se requiere un informe acelerado de eventos adversos para pacientes que reciben agentes comerciales para:

   • Todos los eventos adversos inesperados de Grado 4 y 5 que posiblemente, probablemente o definitivamente estén relacionados con la terapia.
   • Todos los eventos adversos de Grado 5, independientemente de la atribución, que ocurran dentro de los 30 días posteriores al final de la terapia

   NO se requerirá un informe acelerado de eventos adversos para lo siguiente:

   • Eventos adversos relacionados con la cirugía

   • Eventos adversos relacionados con la radiación
   • Eventos adversos que ocurren después de la primera recurrencia del cáncer o el desarrollo del segundo cáncer primario 7.4 Notificación rutinaria de eventos adversos Todos los EA de grado 3-5 deben registrarse en el formulario de datos apropiado. La notificación acelerada es adicional y no reemplaza la notificación de EA como parte de los requisitos de presentación de datos para el estudio.

   Los eventos adversos se clasificarán por sistema corporal (como relacionados con problemas cardiovasculares, relacionados con los riñones, etc.) y se informarán a la junta de revisión institucional (IRB) de Montefiore según lo exija la IRB.

   Cualquier evento grave, incluida la muerte por cualquier causa que ocurra dentro de los 30 días posteriores al tratamiento del estudio, esté o no relacionado con el fármaco en investigación, debe informarse al PI de inmediato (dentro de las 24 horas) por teléfono, fax o correo electrónico. Si inicialmente se informó por teléfono o correo electrónico, esto debe ser seguido por un informe escrito por fax que se presentará dentro de las 24 horas posteriores al informe inicial.

   Informes iniciales

   Dentro de las 24 horas posteriores al conocimiento del investigador de un evento adverso grave:

   • Complete un Formulario de informe de eventos adversos graves (SAER), fírmelo y envíelo por fax al PI.

   • Colocar la versión inicial de SAER en el expediente del sujeto.

   Informes de seguimiento

   Nueva información recibida espontáneamente o por solicitud del Monitor Médico o Vigilancia de Seguridad. Dentro de las 48 horas siguientes a la recepción de nueva información:

   • Complete un nuevo SAER con la nueva información. Firme y envíe por fax el formulario a PI.

   • Envíe copias por fax de los documentos de respaldo (p. ej., resúmenes de alta hospitalaria, resultados de pruebas de laboratorio con rangos normales, informes de autopsia o biopsia) a PI.

   • Coloque la versión de seguimiento del SAE y toda la documentación de respaldo en el expediente del sujeto.

   Reporte final

   Dentro de las 48 horas siguientes a la recepción de la información final:

   • Determinar que no hay más información disponible y que esta actualización puede considerarse definitiva.

   • Complete un nuevo formulario SAER con la información nueva y definitiva. Firme y envíe por fax el formulario a PI. Como se indicó anteriormente, envíe copias de cualquier información de respaldo adicional.
   • Coloque esta versión del SAER final en el archivo del sujeto.

   Es imperativo que el IRB sea informado dentro de las 24 horas de una experiencia adversa grave para que el informe a la FDA pueda cumplirse dentro del plazo requerido (7 o 15 días calendario).

   Debido a la necesidad de informar a las autoridades sanitarias todas las experiencias adversas graves de manera oportuna, es de vital importancia que un investigador informe de inmediato cualquier experiencia adversa, que se consideraría grave, incluso si el investigador no considera que la experiencia adversa sea clínicamente significativa o relacionada con las drogas.

   Si el investigador se entera de un SAE (independientemente de la relación con el tratamiento del estudio) que ocurre mientras el sujeto está en el estudio, el SAE debe informarse de acuerdo con los procedimientos especificados en este protocolo.

   Si el sujeto se retira menos de 30 días después del tratamiento del estudio, cualquier SAE que ocurra dentro de los 30 días posteriores al tratamiento del estudio debe informarse de acuerdo con los procedimientos especificados en este protocolo.

   Todos los eventos adversos graves que se evalúen como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionados con el tratamiento del estudio se deben seguir hasta que: el evento adverso se resuelva, el evento adverso se estabilice, el evento adverso vuelva a los valores iniciales (si hay un valor inicial disponible) , o se demuestra que el evento adverso no es atribuible al tratamiento del estudio oa la realización del estudio.

   8.1 Recolección de muestras biológicas

   Se requiere la recolección y envío de muestras de tumor primario (en casos de enfermedad sincrónica), malignidad de la superficie peritoneal, citología y perfusión peritoneal, y muestras de suero para los pacientes que consienten en participar en los estudios científicos correlativos.

   Tejido tumoral congelado o bloques de tejido tumoral (cáncer primario y superficie peritoneal), líquido peritoneal para citología, perfusión peritoneal y muestras de suero se utilizarán para los estudios científicos correlativos que se describen a continuación. Los pacientes también pueden dar su consentimiento para el almacenamiento de muestras no utilizadas para futuras investigaciones. Los resultados del análisis no se informarán al sujeto del estudio y no tendrán ningún impacto en cómo se trata al sujeto del estudio y cómo se sigue el protocolo.

   Las muestras de tumores, los lavados de líquido peritoneal y las muestras de perfusión serán procesadas por el Depósito de muestras biológicas de cáncer (CBSR) de acuerdo con la política de banco de tejidos de rutina que incluye:

   • Salvaguardias para abordar las inquietudes médico-legales de los patólogos que envían

   • Control de calidad del almacenamiento y corte de tejido y bloques de tejido

   • Garantía de calidad de tejido almacenado/seccionado y bloques de tejido

   • Proceso de revisión científica para la utilización de especímenes biológicos humanos en protocolos aprobados por CBSR.

   El laboratorio central de CBSR está afiliado al Instituto Einstein-Montefiore para la Investigación Clínica y Traslacional (ICTR) y está ubicado en

   9.0 CONSIDERACIONES ÉTICAS 9.1 Revisión del IRB El estudio se llevará a cabo en el Centro Médico Montefiore, de conformidad con el Título 21 del Código de Regulaciones Federales (CFR), la Parte 50 (Protección de Sujetos Humanos) y la Parte 56 (Junta de Revisión Institucional) como así como los principios de la Declaración de Helsinki y sus enmiendas. La Junta de Revisión Institucional (IRB) de Montefiore revisará el protocolo y el consentimiento informado. El estudio no se iniciará sin la aprobación del IRB. Todos los sujetos deberán dar su consentimiento informado por escrito antes de participar en el estudio. Este estudio será realizado de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) por Investigadores calificados.

   El estudio incorpora específicamente las siguientes características:

   • Diseño de estudio de un solo brazo
   • Objetivos establecidos prospectivamente y plan analítico
   • Medidas de resultado aceptadas y preespecificadas para la seguridad y la eficacia
   • Cumplimiento de Buenas Prácticas Clínicas (BPC), con evaluación mediante seguimiento periódico.

   Se llevarán a cabo procedimientos de control de calidad para garantizar que los datos de seguridad y eficacia sean adecuados y estén bien documentados.

   Para mantener la confidencialidad del paciente, todos los formularios de informes de casos, informes de estudios y comunicaciones relacionadas con el estudio identificarán a los sujetos por sus iniciales y números de sujetos asignados; los sujetos no deben ser identificados por su nombre. De acuerdo con las regulaciones locales, nacionales o federales, el Investigador permitirá que el personal del comité de monitoreo de datos tenga acceso a todos los registros médicos pertinentes para verificar los datos recopilados en los formularios de informes de casos. Las agencias reguladoras como la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) también pueden solicitar acceso a todos los registros del estudio, incluida la documentación de origen para la inspección. La información clínica no se divulgará sin el permiso por escrito del sujeto como se describe en el formulario de consentimiento del sujeto.

   Los investigadores garantizarán la confidencialidad de la información recopilada en el estudio utilizando los siguientes métodos:

   • Los registros en papel se mantendrán en un lugar seguro y solo serán accesibles para el personal involucrado en el estudio.
   • Todos los datos del estudio se mantendrán en archivadores cerrados y archivos protegidos con contraseña.
   • Los archivos informáticos solo estarán disponibles para el personal involucrado en el estudio mediante el uso de privilegios de acceso y contraseñas.
   • Antes de acceder a cualquier información relacionada con el estudio, se requerirá que el personal firme declaraciones acordando proteger la seguridad y confidencialidad de la información de salud identificable.
   • Siempre que sea factible, los identificadores se eliminarán de la información relacionada con el estudio.

10. CONSIDERACIÓN ESTADÍSTICA 10.1 Tamaño de la muestra

El número objetivo de pacientes propuesto para este protocolo se basa en nuestro objetivo principal, evaluar la integridad de la citorreducción. El logro de la hipertermia, así como la morbilidad y la mortalidad postoperatoria, también serán factores importantes en el análisis intermedio. El objetivo latente es utilizar estas estimaciones para generar futuras hipótesis de investigación y desarrollo de protocolos, así como para comparar nuestros datos con los datos publicados.

Los cálculos del tamaño de la muestra se basan en nuestro objetivo principal. Nuestro tamaño de muestra objetivo es de 50 pacientes, a menos que se encuentre una toxicidad indebida o que la acumulación finalice en los análisis intermedios. Un tamaño de muestra de n=50 produciría un intervalo de confianza del 95% de dos caras con un ancho máximo de 0,289 para una proporción de 0,5 y 0,267 para una proporción de 0,70. Los cálculos se basan en una distribución binomial exacta. En un gran estudio multiinstitucional, el 75 % de los pacientes se clasificaron como Remisión continua completa 0 (CCR) y el 17 % CCR-1 1.

10.2 Análisis de datos estadísticos

Los datos se ingresarán en una hoja de cálculo de Excel y se analizarán con SAS v9.2. El análisis de datos estará precedido por un control de calidad de nuestros datos que incluirá verificaciones de precisión, integridad y validez interna.

Las tasas de compleción de la citorreducción, el logro de la hipertermia y la morbilidad y mortalidad posoperatorias se calcularán e informarán con sus intervalos de confianza del 95 %. Se realizará un análisis descriptivo de los datos y se describirán todos los eventos adversos y las características generales del paciente. Se realizará un análisis bivariado para examinar los factores asociados con la citorreducción completa y el logro de la hipertermia. Las variables categóricas se analizarán mediante la prueba exacta de Fisher. Las variables continuas cuya distribución cumpla con los supuestos de normalidad se analizarán con la prueba t. Las variables cuya distribución no se aproxime a la normalidad se analizarán mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

Para nuestros criterios de valoración secundarios para evaluar el tiempo hasta la progresión, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global, utilizaremos los métodos de Kaplan-Meier. La supervivencia libre de progresión se calculará desde el momento de la cirugía hasta la fecha de la recurrencia o se censurará en el momento en que se vio al paciente por última vez. La supervivencia general se calculará desde el momento de la cirugía hasta el momento de la muerte o se censurará en el momento en que se vio al paciente por última vez. Se utilizará la prueba de rango logarítmico para comparar la supervivencia de los pacientes que lograron una citorreducción completa con aquellos que no lo lograron. Calcularemos intervalos de confianza del 95% utilizando la fórmula de Greenwood.

Los datos de calidad de vida se recopilarán mediante el instrumento Evaluación funcional del tratamiento del cáncer (FACT-C). Se evaluará la viabilidad de recopilar datos de calidad de vida y se calcularán las tasas de datos faltantes. Las razones de la falta de datos se caracterizarán en la medida de lo posible. Además de esto, los datos de calidad de vida se describirán utilizando la media, la desviación estándar, la mediana, los intercuartiles y el rango, así como gráficamente. Para el análisis exploratorio de los datos de calidad de vida a lo largo del tiempo, examinaremos el uso de modelos lineales jerárquicos.

Los datos epigenéticos y genómicos se examinarán de manera exploratoria con el objetivo de informar la formulación de nuevas hipótesis de investigación.

10.2.1 Reglas de decisión del análisis provisional El análisis provisional se realizará después de los primeros 20 casos inscritos para evaluar la seguridad del tratamiento propuesto. Las reglas de interrupción se basarán en la mortalidad posoperatoria a los 30 días.

La tasa de mortalidad general informada por Glehen et al en la mayor serie retrospectiva de pacientes con Carcinomatosis Peritoneal (CP) tratados con Cirugía Citoreductora en combinación con HIPEC fue del 4,1%. Según los datos de Glehen, el límite superior del intervalo de confianza del 95 % en torno a la tasa de mortalidad del 4,1 % es del 5,3 %.

Si bien se anticipa una tasa de mortalidad del 5%, comparable a la informada por Glehen, dada la variabilidad en el origen de la PC, dada cierta variabilidad en los informes de tasas de mortalidad según lo informado por Koppe et al. 58 y dado que los pacientes que se someten a este enfoque tienen una enfermedad muy avanzada y, a menudo, progresan a través de todas las demás terapias, consideraremos que una tasa de mortalidad a 30 días (de la terapia) superior al 10 % es inaceptable, ya que esta tasa es superior a uno cabría esperar de la mayor serie retrospectiva disponible.

La mortalidad a los 30 días se evaluará después de que se hayan inscrito los primeros 20 pacientes. Si no más de 2 pacientes (I 0%) sufren una mortalidad dentro de los 30 días que sea atribuible a la terapia y no a la enfermedad de base o no relacionada con la terapia, continuaremos con 50 pacientes. Si 3 o más pacientes sufren una mortalidad dentro de los 30 días de la terapia que es directamente atribuible a la terapia, suspenderemos la acumulación e investigaremos las causas de la mayor mortalidad.

Una vez que se haya determinado la causa raíz de la mortalidad operatoria, el equipo de estudio consultará con el IRB y determinará si se puede reanudar la acumulación.

10.3 Acumulación de pacientes:

Con base en nuestra experiencia en el Centro Montefiore-Einstein para el Cuidado del Cáncer y en la cantidad de pacientes atendidos durante la primera mitad del año, esperamos evaluar a 30 pacientes por año. Estimamos que 2/3 de estos pacientes cumplirán los criterios de inclusión en el estudio. Esperamos altas tasas de participación en este protocolo y estimamos que nos llevará de 2 a 3 años reclutar la muestra propuesta de 50 pacientes. Haremos un seguimiento de estos pacientes hasta evidencia de progresión o por un tiempo total de estudio de 5 años.

10.4 Informes provisionales

Los informes intermedios se prepararán cada 12 meses. Estos incluirán:

• Tasa de acumulación mensual de pacientes
• Características demográficas descriptivas del paciente
• Datos clínicos descriptivos

• Frecuencia y gravedad de los eventos adversos

  11. RECOPILACIÓN DE DATOS E INFORMES 11.1 Recopilación de datos

Se deben mantener registros completos de investigación o registros médicos de cada paciente tratado en el protocolo para evaluaciones programadas y no programadas. Estos registros deben incluir documentación primaria (p. informes de laboratorio, informes de rayos X, informes de escaneo, informes de patología, notas del médico, etc.) que confirmen que:

• El paciente cumple con todos los criterios de elegibilidad.
• Se obtendrá el consentimiento informado firmado antes del tratamiento.
• El tratamiento se administrará de acuerdo con el protocolo (notas fechadas sobre las dosis administradas, las complicaciones y los resultados clínicos).
• La toxicidad se evaluará de acuerdo con el protocolo.
• La respuesta se evaluará de acuerdo con el protocolo (radiografía, tomografía computarizada, resonancia magnética, informes de laboratorio, fecha anotada en la evaluación clínica, según corresponda).
• Se mantendrán registros de responsabilidad de medicamentos de MMC para cada paciente.
• El paciente debe usar un diario para documentar los eventos adversos diarios.

11.2 Plan de monitoreo de la seguridad de los datos El IP y el personal de investigación se reunirán al menos una vez al mes para revisar todos los eventos adversos. Los eventos adversos inesperados y/o los eventos adversos graves se informarán al MMC IRB. Si se observan tendencias y/o los riesgos lo justifican, se interrumpirá la acumulación y/o el protocolo y/o el consentimiento se modificarán en consecuencia. El MMC IRB revisará mensualmente los eventos adversos presentados para evaluar también las tendencias y requerirá planes de seguimiento del investigador principal cada vez que se identifique una tendencia.

11. 3 Informe de datos Todos los pacientes deben haber firmado un formulario de consentimiento informado y un formulario en el estudio (confirmación de elegibilidad) completado y firmado por un investigador participante antes de ingresar al estudio.

Los pacientes serán seguidos por lo menos una vez al mes durante la terapia para el desarrollo de toxicidad. La toxicidad se calificará usando CTCAE Versión 4.0 para informes de toxicidad y eventos adversos. Todas las experiencias clínicas adversas, ya sean observadas por el investigador o informadas por el paciente, deben registrarse, con detalles sobre la duración e intensidad de cada episodio, la acción tomada con respecto al tratamiento del estudio y el resultado del paciente. El investigador debe evaluar cada experiencia adversa por su relación con el tratamiento del estudio y por su gravedad.

11.3.1 Informe de datos de rutina:

Los datos se capturarán en el sistema de informes basado en la web MMC C3D. Un mínimo del 25 % de los datos serán datos de origen verificados. Las toxicidades de laboratorio de grado 1 y 2 y los medicamentos utilizados para tratar eventos adversos se mantendrán en los documentos originales, pero no se incluirán en C3D. Solo los siguientes laboratorios externos se capturarán en C3D:

• Hemoglobina, glóbulos blancos, ANC, plaquetas, alanina aminotransferasa/ aspartato aminotransferasa (ALT/AST), bilirrubina total, creatinina {otros laboratorios asociados con un evento adverso grave pueden capturarse según corresponda}

11.3.2 Notificación acelerada de muertes en el estudio y eventos adversos

El PI del protocolo informará al MMC-IRB:

• todas las muertes
• Todos los eventos de grado 3 y 4 (CTCAE) que no están enumerados en el formulario de consentimiento y que posiblemente, probablemente o definitivamente estén relacionados con la investigación.

• Todos los eventos adversos graves (AAG) que no se enumeran en el formulario de consentimiento, pero que posiblemente, probablemente o definitivamente estén relacionados con la investigación. Un SAE se define como un evento médico adverso que:

  • resultó en la muerte
  • estaba en peligro la vida
  • Hospitalización requerida o prolongada
  • Discapacidad/incapacidad persistente o significativa causada
  • Resultó en anomalías congénitas o defectos de nacimiento
  • Intervención requerida para prevenir el deterioro permanente o la muerte
  • Es un evento médico importante.
  • Sospecha de Embarazo positivo

11.3.3 Notificación de eventos adversos en el informe de revisión continua

Los datos serán presentados para su revisión por el IRB anualmente. El MMC-IRB requiere un informe resumido de los eventos adversos que han ocurrido en el protocolo desde la revisión continua anterior. El método de presentación debe proporcionar al MMC-IRB la información necesaria para identificar claramente los riesgos para los participantes y para hacer una determinación de riesgo: beneficio. El informe resumido se basa en la siguiente orientación:

• Cualquier gravedad inesperada y/o frecuencia inesperada de eventos esperados debe informarse e interpretarse en relación con el riesgo: beneficio de los participantes del estudio en la narrativa.
• No se requieren eventos de grado 1.
• Se requiere grado 2 inesperado relacionado con los eventos de investigación.
• Se requieren eventos esperados e inesperados de grado 3 y 4 relacionados con la investigación.
• Todos los Eventos Graves independientemente de su atribución.
• Los eventos de grado 5 (todos) se incluyen independientemente de la atribución. Con base en los riesgos asociados con el protocolo para los participantes, el MMC-IRB conserva la autoridad para establecer períodos de revisión continua más frecuentes que el período de revisión anual habitual.