Una mutación de un solo nucleótido P2X7R promueve la vasculopatía crónica del aloinjerto
2 de marzo de 2021 actualizado por: Paolo Fiorina, Boston Children's Hospital
Pure-Heart-1: una mutación de un solo nucleótido P2X7R promueve la vasculopatía crónica del aloinjerto
El trasplante de corazón (TH) es un procedimiento que salva la vida de los pacientes con insuficiencia cardíaca terminal y proporciona una mejor supervivencia y calidad de vida en comparación con el tratamiento médico.
La HTA está sujeta a una respuesta aloinmune que, si no se controla, puede poner en peligro la función cardíaca a largo plazo.
Los avances en inmunosupresión han mejorado la supervivencia de los pacientes con HT.
Se han realizado casi 2500 TH por año en los EE. UU. durante los últimos 10 años y, a pesar de las mejoras significativas, las tasas de supervivencia a largo plazo siguen siendo bajas.
Más del 20% de los pacientes no sobreviven más de 3 años, y los que sobreviven padecen complicaciones a largo plazo de aloinmunidad e inmunosupresión crónica.
La expectativa de vida de los pacientes que pierden aloinjertos cardíacos es dramáticamente baja debido a la ausencia de cualquier herramienta terapéutica además del retrasplante, que está plagado de malos resultados.
Por lo tanto, la identificación de nuevas dianas terapéuticas es obligatoria.
La señalización de ATP/P2X7R en las células T es muy relevante para la supervivencia del aloinjerto cardíaco.
El ATP es una pequeña molécula presente en altas concentraciones dentro de las células; se libera como ATP extracelular (eATP) después del daño o la muerte celular, donde actúa como una señal de peligro.
El ATP es detectado por los receptores P2X (siete receptores denominados P2X1-7), expresados principalmente por los linfocitos T.
Recientemente hemos demostrado que el eje ATP/P2X7R tiene un papel clave en la supervivencia del injerto cardíaco en humanos y ratones.
La vasculopatía del injerto cardíaco (CAV) es un factor limitante importante para la supervivencia del TC; de hecho, CAV ocurre en el 50% de los receptores de TH 5 años después del trasplante e invariablemente resulta en falla del aloinjerto.
El CAV es claramente de origen inmunológico, ya que los injertos murinos singénicos no lo desarrollan.
Una vez que ocurre CAV, el tratamiento más definitivo es el retrasplante, pero la supervivencia sigue siendo baja.
Nuestra hipótesis es que una mutación P2X7R con pérdida de función del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) (p.Glu496Ala / c.1513A>C, rs3751143) genera una regulación al alza compensatoria de los otros receptores purinérgicos (P2XsR), creando así un estado de hipersensibilidad a eATP.
Esta hipersensibilidad al eATP da como resultado una generación anormal de células Th1/Th17, que conduce a la CAV y a la pérdida temprana del aloinjerto cardíaco.
Nuestro estudio responderá a una pregunta fundamental: ¿Cuál es el efecto de la mutación de pérdida de función P2X7R en el sistema inmunitario?
Nuestro objetivo es generar la primera terapia dirigida para un grupo seleccionado de receptores de trasplante cardíaco.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Descripción detallada
El trasplante de corazón es un procedimiento que salva vidas, sin embargo, más del 20% de los pacientes no sobreviven más de 3 años, siendo el aloinjerto cardíaco afectado por vasculopatía del aloinjerto cardíaco (CAV), lo que resulta en la pérdida del aloinjerto.
La purina adenosina 5'-trifosfato (ATP), liberada durante el daño/inflamación celular, es detectada por el receptor ionotrópico purinérgico P2X7 (P2X7R), que se expresa principalmente, aunque no exclusivamente, en los linfocitos, regulando así la activación de las células T.
Se han detectado mutaciones de un solo nucleótido (SNP) con pérdida de función para el gen P2X7R; particularmente la mutación de pérdida de función Glu496 a Ala 1513A>C (rs3751143) P2X7R es relativamente común (1-3% de los individuos son omocigotos mutados y 25% son heterocigotos).
Nuestra hipótesis central es que una mutación P2X7R con pérdida de función identifica a un grupo de pacientes trasplantados cardíacos con alto riesgo de CAV y pérdida del aloinjerto cardíaco debido a una sobreexpresión compensatoria de P2X1R/P2X4R, que induce una desregulación de T-bet/ROR- g, lo que en última instancia conduce a la generación anormal de células Th1/Th17.
Nuestro objetivo principal es definir el efecto de la mutación de pérdida de función P2X7R en los puntos finales clínicos en la cohorte CTOT-05 de receptores de trasplante cardíaco (200 pacientes) y explorar los efectos de la mutación en el sistema inmunitario.
Nuestros datos preliminares demostraron que P2X7R aumenta durante el rechazo del trasplante cardíaco in vivo en ratones y en humanos y es activado por el ATP liberado por las células cardíacas, lo que desencadena la activación de las células Th1/Th17.
Sin embargo, mientras que la interrupción a corto plazo de la vía P2X7R prolonga la supervivencia del injerto cardíaco, la eliminación genética de P2X7R acelera la CAV y acorta la supervivencia del injerto cardíaco.
Esto fue evidente en ratones P2X7R KO-B6 y en un grupo de receptores de trasplante cardíaco que portaban la mutación de pérdida de función P2X7R.
Con base en nuestros resultados publicados y nuestras nuevas observaciones, hemos desarrollado la siguiente hipótesis de trabajo: la mutación de pérdida de función P2X7R genera una sobreexpresión compensatoria de los otros receptores purinérgicos ionotrópicos (P2X1/P2X4) con entrega crónica de inmunidad ATP, hiperactivación T- bet/ROR-g, generación anormal de células Th1/Th17 y, en última instancia, conduce a CAV acelerado y pérdida de aloinjerto cardíaco.
Para probar esta hipótesis, seguiremos dos caminos principales: i) evaluaremos en la cohorte CTOT-05 de receptores de trasplante cardíaco el efecto de la mutación de pérdida de función Glu496 to Ala 1513A>C (rs3751143) P2X7R en el final clínico puntos (desarrollo de vasculopatía de la arteria coronaria, muerte, retrasplante o reinscripción para trasplante, cualquier rechazo) en el primer año posterior al trasplante; ii) exploraremos in vivo y ex vivo en la cohorte CTOT-05 de receptores de trasplante cardíaco los efectos de la mutación de pérdida de función P2X7R en el sistema inmunitario.
Tipo de estudio
De observación
Inscripción (Actual)
200
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Boston Children's Hospital
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 65 años (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
Sí
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Método de muestreo
Muestra no probabilística
Población de estudio
Los pacientes de la cohorte CTOT-05 de receptores de trasplante cardíaco se estratificarán según el genotipo (P2X7R+/+, P2X7R+/- y P2X7R-/-) y se compararán para el desarrollo de CAV
Descripción
Criterios de inclusión:
- Receptores cardíacos masculinos o femeninos
- 18-65 años de edad
- sometidos a un trasplante de corazón primario
- el injerto debe ser funcional en el momento de la aleatorización.
- paciente dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio y anticipa poder participar en el estudio durante 12 meses
Criterio de exclusión:
- Receptor de trasplantes multiorgánicos u órganos previamente trasplantados
- Pacientes con donante mayor de 65 años
- Tiempo de isquemia fría del corazón del donante > 6 horas.
- Pacientes receptores de trasplantes ABO incompatibles
- Pacientes con recuento de plaquetas < 50.000/mm3 en la evaluación previa al trasplante
- Paciente que haya recibido un fármaco o terapia sin licencia en el plazo de un mes antes del ingreso al estudio o si dicha terapia se va a instituir después del trasplante
- Paciente con una infección sistémica grave actual
- Paciente incapaz de participar en el estudio durante el período completo de 12 meses
- Presencia de hipercolesterolemia severa (≥ 350 mg/dL; ≥ 9 mmol/L) o hipertrigliceridemia (≥ 750 mg/dL; ≥ 8,5 mmol/L)
- Pacientes con cualquier malignidad pasada (dentro de los últimos 5 años) o actual (aparte del carcinoma de células basales extirpado)
- Las mujeres que puedan quedar embarazadas deben tener una prueba de embarazo negativa antes de la aleatorización y deben practicar un método anticonceptivo aprobado médicamente durante la duración del estudio y un período de 8 semanas después de la interrupción del medicamento del estudio, incluso cuando ha habido un antecedentes de infertilidad.
- Pacientes con VIH, hepatitis B o C.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Vasculopatía de aloinjerto cardíaco
Periodo de tiempo: 1 año
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cambio nominal desde el inicio hasta 1 año en el porcentaje de volumen de ateroma medido por ultrasonido intravascular
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1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Rechazo cardíaco o muerte del paciente
Periodo de tiempo: 6 meses; 12 meses
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6 meses; 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Investigadores
- Investigador principal: Paolo Fiorina, MD PhD, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de enero de 2014
Finalización primaria (Actual)
1 de agosto de 2019
Finalización del estudio (Actual)
1 de diciembre de 2020
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
5 de marzo de 2014
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
6 de marzo de 2014
Publicado por primera vez (Estimar)
10 de marzo de 2014
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
3 de marzo de 2021
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
2 de marzo de 2021
Última verificación
1 de marzo de 2021
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- Pure-Heart-1
- 14GRNT1873002 (Otro número de subvención/financiamiento: American Heart Association)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
NO
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