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Un estudio que evalúa la seguridad y la eficacia del producto farmacéutico LentiGlobin BB305 en la β-talasemia mayor (también conocida como β-talasemia dependiente de transfusiones [TDT]) y la enfermedad de células falciformes

5 de abril de 2022 actualizado por: bluebird bio

Un estudio abierto de fase 1/2 que evalúa la seguridad y eficacia de la terapia génica de las β-hemoglobinopatías (anemia de células falciformes y β-talasemia mayor) mediante el trasplante de células madre CD34+ autólogas transducidas ex vivo con una globina β-A-T87Q lentiviral Vector (producto farmacéutico LentiGlobin BB305)

Este es un estudio de fase 1/2, abierto, de seguridad y eficacia de la administración del producto farmacéutico LentiGlobin BB305 a participantes con beta-talasemia dependiente de transfusiones (TDT) o enfermedad de células falciformes (SCD).

Descripción general del estudio

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

7

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

5 años a 35 años (Niño, Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Tener entre 5 y 35 años de edad, ambos inclusive.
  2. Tener MSC severa o beta-talasemia mayor dependiente de transfusiones, independientemente del genotipo con el diagnóstico confirmado por estudios de Hb. La dependencia de transfusiones se define como la necesidad de al menos 100 ml/kg/año de concentrados de glóbulos rojos (pRBC).
  3. Ser elegible para un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) según las pautas médicas institucionales, pero sin un donante emparentado compatible.
  4. Estar dispuesto y ser capaz, en opinión del investigador, de cumplir con los procedimientos del estudio descritos en el protocolo del estudio.
  5. Haber recibido tratamiento y seguimiento durante al menos los últimos 2 años en un centro especializado que mantuvo registros médicos detallados, incluido el historial de transfusiones.

    Los participantes con SCD grave también deben:

  6. No lograron un beneficio clínico adecuado después del tratamiento con hidroxiurea en dosis suficientes, durante al menos 4 meses, a menos que este tratamiento no estuviera indicado o no se tolerara bien.
  7. Tiene uno o más de los siguientes factores de riesgo de mal pronóstico:

    • Crisis vaso oclusivas recurrentes (al menos 2 episodios en el año anterior o en el año anterior al inicio de un programa regular de transfusiones).
    • Presencia de cualquier anomalía cerebral significativa en la resonancia magnética nuclear (RMN) (como estenosis u oclusiones).
    • Ictus sin discapacidad cognitiva grave.
    • Osteonecrosis de 2 o más articulaciones.
    • Aloinmunización antieritrocitos (>2 anticuerpos).
    • Presencia de miocardiopatía falciforme documentada por ecocardiografía Doppler.
    • Síndrome torácico agudo (al menos 2 episodios) definido por un evento agudo con síntomas similares a los de la neumonía (p. ej., tos, fiebre [>38,5 °C], disnea aguda, expectoración, dolor torácico, hallazgos a la auscultación pulmonar, taquipnea o sibilancias) y la presencia de un nuevo infiltrado pulmonar. Los participantes con una saturación crónica de oxígeno <90 % (excluidos los períodos de crisis de SCD) o una capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLco) inferior al 60 % en ausencia de una infección no deben incluirse en el estudio.
  8. Los participantes con SCD grave y vasculopatía cerebral (definida por accidente cerebrovascular manifiesto; Doppler transcraneal anormal [> 170 cm/seg]; oclusión o estenosis en el polígono de Willis; o presencia de enfermedad de Moyamoya) pueden inscribirse solo con la aprobación del Comité de Supervisión después de la revisión de los datos de seguridad y eficacia de ≥ 2 participantes con SCD sin vasculopatía cerebral tratados con el producto farmacéutico LentiGlobin BB305

Criterio de exclusión:

  1. Disponibilidad de un donante voluntario de células hematopoyéticas de hermanos idénticos con antígeno leucocitario humano (HLA) compatible 10/10, a menos que el Comité de Vigilancia proporcione una recomendación para la inscripción después de una revisión del caso.
  2. Infección bacteriana, viral, fúngica o parasitaria clínicamente significativa y activa.
  3. Contraindicación de la anestesia para la extracción de médula ósea.
  4. Cualquier tumor maligno, mieloproliferativo o inmunodeficiencia previo o actual.
  5. Un recuento de glóbulos blancos (WBC) <3×10^9/L y/o recuento de plaquetas <120×10^9/L.
  6. Historial de daño de órganos importantes que incluye:

    • Enfermedad hepática, con niveles de transaminasas > 3 veces el límite superior de lo normal.
    • Esta observación no será excluyente si una biopsia de hígado no muestra evidencia de fibrosis en puente extensa, cirrosis o hepatitis aguda.
    • Evidencia histopatológica de fibrosis en puente extensa, cirrosis o hepatitis aguda en la biopsia hepática.
    • Cardiopatía, con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <25%.
    • Enfermedad renal con un aclaramiento de creatinina calculado <30% del valor normal.
    • Sobrecarga severa de hierro, que a juicio del médico sea motivo de exclusión.
    • Un T2* cardíaco <10 ms por resonancia magnética nuclear (RMN).
    • Evidencia de hipertensión pulmonar clínicamente significativa que requiere intervención médica.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Producto farmacéutico LentiGlobin BB305
Después del acondicionamiento mieloablativo con busulfán intravenoso durante 4 días consecutivos (la dosis se puede ajustar según el protocolo) y el control diario subsiguiente de los niveles de busulfán para confirmar un lavado adecuado, un grupo de dosis única de diferenciación (CD) 34+ células/kg LentiGlobin BB305 Medicamento se administró a los participantes por infusión IV.
El producto farmacéutico LentiGlobin BB305 se administró mediante infusión intravenosa (IV).

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes tratados con injerto exitoso de neutrófilos y plaquetas
Periodo de tiempo: Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
El injerto de neutrófilos se definió como el primer recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > o = 0,5 × 10^9/litro (L) durante 3 días consecutivos (o 3 mediciones consecutivas realizadas en días separados), después de un valor posterior al trasplante inferior a (<) 0,5 × 10^9/L. El injerto de plaquetas se definió como el primero de 3 valores de plaquetas consecutivos > o = 20 × 10^9/L para participantes con TDT y valores > o = 50 × 10^9/L para participantes con SCD obtenidos en diferentes días sin transfusiones de plaquetas administrado durante los 7 días inmediatamente anteriores y durante el período de evaluación. El día del injerto es el primer día de las 3 mediciones de plaquetas consecutivas.
Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
Tiempo para el injerto exitoso de neutrófilos y plaquetas
Periodo de tiempo: Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
El injerto de neutrófilos se definió como el primero de ANC > o = 0,5 × 10^9/ litro (L) durante 3 días consecutivos (o 3 mediciones consecutivas realizadas en días separados), después de un valor posterior al trasplante < 0,5 × 10^9/ L). El injerto de plaquetas se definió como el primero de 3 valores de plaquetas consecutivos > o = 20 × 10^9/L para participantes con TDT y valores > o = 50 × 10^9/L para participantes con SCD obtenidos en diferentes días sin transfusiones de plaquetas administrado durante los 7 días inmediatamente anteriores y durante el período de evaluación. El día del injerto es el primer día de las 3 mediciones de plaquetas consecutivas.
Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
Incidencia de mortalidad relacionada con el trasplante
Periodo de tiempo: Desde la selección hasta los 365 días posteriores al trasplante
Esta fue la medida de resultado de seguridad relacionada con la mortalidad. La mortalidad relacionada con el trasplante se definió como cualquier muerte que ocurriera en el estudio después de la infusión del medicamento que el investigador consideró relacionada con el trasplante.
Desde la selección hasta los 365 días posteriores al trasplante
Número de participantes con eventos de supervivencia general (OS)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
La supervivencia general se definió como el tiempo desde la fecha de infusión del producto farmacéutico LentiGlobin BB305 (día 1) hasta la fecha de la muerte. La supervivencia general se censuró en la fecha de la última visita si el participante aún estaba vivo. Se informó el número de participantes con eventos de SG.
Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
Porcentaje de participantes con lentivirus con capacidad de replicación (RCL) derivados de vectores
Periodo de tiempo: Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
Las muestras de sangre se analizaron para la detección de RCL usando un ensayo de cocultivo de RCL.
Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
Número de participantes tratados con más del (>) 30 por ciento (%) de contribución de un clon individual según el análisis del sitio de integración (ISA)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
La dominancia clonal se definió como un resultado ISA mayor que (>) 90 % del total de sitios de inserción (IS) en cualquier momento y un número de copias del vector (VCN) > o = 0,3, o un resultado ISA inicial de > 30 % de los IS total con un VCN > o = 0,3 seguido de un resultado > 30 % y menor o igual a (< o =) 90 % en la primera repetición y un resultado > 50 % en la segunda repetición.
Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
Número de participantes con eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de firma del Consentimiento Informado hasta el Mes 24
Un AA era cualquier acontecimiento médico adverso asociado con el uso de un fármaco en los participantes, se considerara o no relacionado con el fármaco. Un AA puede incluir un cambio en los signos físicos, síntomas y/o cambios de laboratorio clínicamente significativos que ocurren en cualquier fase de un estudio clínico. Esta definición incluye enfermedades o lesiones intercurrentes y la exacerbación de condiciones preexistentes. Un SAE era cualquier AA, que ocurría a cualquier dosis e independientemente de la causalidad, que provocaba la muerte, ponía en peligro la vida, requería hospitalización o la prolongación de la hospitalización existente, provocaba una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, una anomalía congénita/incapacidad defecto, o se consideró un evento médico importante que puede poner en peligro al participante y puede requerir una intervención médica o quirúrgica para evitar un resultado mencionado anteriormente. Se evaluó el número de participantes con EA y SAE.
Desde la fecha de firma del Consentimiento Informado hasta el Mes 24

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Porcentaje de participantes tratados con β-talasemia dependiente de transfusiones (TDT) que lograron la independencia de las transfusiones (TI)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
TI se definió como un promedio ponderado de hemoglobina (Hb) > o = 9 gramos por decilitro (g/dL) sin transfusiones de glóbulos rojos durante un período continuo de > o = 12 meses en cualquier momento durante el estudio después de la infusión del medicamento, donde el cálculo El período de tiempo de TI comienza cuando los participantes alcanzan una Hb > o = 9 g/dL sin transfusiones en los 60 días anteriores.
Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
Promedio ponderado de hemoglobina (Hb) durante el período de independencia transfusional (TI) en participantes con β-talasemia dependiente de transfusiones (TDT)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
TI se definió como un promedio ponderado de hemoglobina (Hb) > o = 9 gramos por decilitro (g/dL) sin transfusiones de glóbulos rojos durante un período continuo de > o = 12 meses en cualquier momento durante el estudio después de la infusión del medicamento, donde el cálculo El período de tiempo de TI comienza cuando los participantes alcanzan una Hb > o = 9 g/dL sin transfusiones en los 60 días anteriores.
Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
Duración de la independencia transfusional (TI) en participantes con β-talasemia dependiente de transfusiones (TDT)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
TI se definió como un promedio ponderado de Hb > o = 9 gramos por decilitro (g/dL) sin transfusiones de pRBC durante un período continuo de > o = 12 meses en cualquier momento durante el estudio después de la infusión del medicamento, donde el cálculo del período de tiempo de TI comienza cuando los participantes alcanzan una Hb > o = 9 g/dL sin transfusiones en los 60 días anteriores. Para cumplir con los criterios iniciales de TI, la Hb ponderada debe ser > o =9 g/dL al final del período de 12 meses, para permanecer en el estado de TI más allá del período de 12 meses, el participante tratado debe mantener una Hb de > o = 9 g/dL a partir de ese momento, sin recibir una transfusión de pRBC. Esta medida de resultado informa la duración de TI y se evaluó en la Población de Trasplante (TP) TDT que alcanzó TI.
Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
Tiempo desde la infusión del producto farmacéutico LentiGlobin BB305 hasta la última transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) antes de lograr la independencia de la transfusión (TI) en participantes con β-talasemia dependiente de transfusiones (TDT)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
TI se definió como un promedio ponderado de Hb > o = 9 gramos por decilitro (g/dL) sin transfusiones de pRBC durante un período continuo de > o = 12 meses en cualquier momento durante el estudio después de la infusión del medicamento, donde el cálculo del período de tiempo de TI comienza cuando los participantes alcanzan una Hb > o = 9 g/dL sin transfusiones en los 60 días anteriores. Para cumplir con los criterios iniciales de TI, la Hb ponderada debe ser > o =9 g/dL al final del período de 12 meses, para permanecer en el estado de TI más allá del período de 12 meses, el participante tratado debe mantener una Hb de > o = 9 g/dL a partir de ese momento, sin recibir una transfusión de pRBC. Este punto final informa el tiempo desde la infusión hasta la última transfusión de pRBC antes de alcanzar el TI.
Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
Tiempo desde la infusión del producto farmacéutico LentiGlobin BB305 hasta lograr la independencia de la transfusión (TI) en participantes con β-talasemia dependiente de transfusiones (TDT)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
TI se definió como un promedio ponderado de Hb > o = 9 gramos por decilitro (g/dL) sin transfusiones de pRBC durante un período continuo de > o = 12 meses en cualquier momento durante el estudio después de la infusión del medicamento, donde el cálculo del período de tiempo de TI comienza cuando los participantes alcanzan una Hb > o = 9 g/dL sin transfusiones en los 60 días anteriores. Para cumplir con los criterios iniciales de TI, la Hb ponderada debe ser > o =9 g/dL al final del período de 12 meses, para permanecer en el estado de TI más allá del período de 12 meses, el participante tratado debe mantener una Hb de > o = 9 g/dL a partir de ese momento, sin recibir una transfusión de pRBC. Esta medida de resultado informa el tiempo desde la infusión hasta el logro de TI.
Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
Nadir promedio ponderado de hemoglobina (Hb) en participantes con β-talasemia dependiente de transfusiones (TDT)
Periodo de tiempo: Desde los 6 meses posteriores a la infusión del medicamento hasta el Mes 24
El nadir de Hb promedio ponderado se definió como un área promedio bajo la curva donde la Hb más cercana pero dentro de los 3 días previos a una transfusión se usó como el nadir de Hb. Los valores de Hb del día de la transfusión se consideraron para los cálculos nadir.
Desde los 6 meses posteriores a la infusión del medicamento hasta el Mes 24
Cambio porcentual desde el inicio en el volumen de transfusión anualizado de concentrados de glóbulos rojos (pRBC)
Periodo de tiempo: Línea de base, desde los 6 meses posteriores a la infusión del medicamento hasta el mes 24
Se informó el cambio porcentual desde el inicio en el volumen de transfusión anual promedio desde los 6 meses posteriores a la infusión del medicamento hasta la última visita.
Línea de base, desde los 6 meses posteriores a la infusión del medicamento hasta el mes 24
Cambio porcentual desde el inicio en el número anualizado de transfusiones de glóbulos rojos concentrados (pRBC)
Periodo de tiempo: Línea de base, desde los 6 meses posteriores a la infusión del medicamento hasta el mes 24
Se informó el cambio porcentual desde el inicio en el número anualizado de transfusiones de glóbulos rojos desde los 6 meses posteriores a la infusión del medicamento hasta la última visita.
Línea de base, desde los 6 meses posteriores a la infusión del medicamento hasta el mes 24
Número de participantes con eventos de crisis vasooclusiva (COV) y/o síndrome torácico agudo (SCA) posteriores a la infusión del producto farmacológico en participantes con enfermedad de células falciformes
Periodo de tiempo: Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
Número de COV, SCA y eventos vasooclusivos (VOEs, que incluyeron tanto COV como SCA) durante 24 meses después de la infusión del medicamento.
Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
Expresión de globina terapéutica medida por Hb que contiene globina β^A -T87Q (HbA^T87Q) en sangre periférica
Periodo de tiempo: Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
La expresión de globina terapéutica se midió por HbA^T87Q en sangre periférica y la proporción de globina alfa (α) a todas las globinas similares a beta (β). La cantidad relativa de cada globina producida por un participante (incluida la globina βA^A-T87Q) se determinó en sangre periférica durante todo el estudio.
Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
Número de copia del vector (VCN) en sangre periférica
Periodo de tiempo: Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24
La eficiencia de transducción del vector lentiviral (LVV) LentiGlobin BB305 se midió mediante VCN. La presencia de secuencias de vectores en el ADN genómico de las células se detecta mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR), y los resultados se expresaron como VCN.
Desde el momento de la infusión del medicamento hasta el mes 24

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Investigadores

  • Director de estudio: Jean-Antoine Ribeil, MD, bluebird bio, Inc.

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

7 de junio de 2013

Finalización primaria (Actual)

26 de febrero de 2019

Finalización del estudio (Actual)

26 de febrero de 2019

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

14 de mayo de 2014

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

29 de mayo de 2014

Publicado por primera vez (Estimar)

30 de mayo de 2014

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

26 de abril de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

5 de abril de 2022

Última verificación

1 de abril de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Otros números de identificación del estudio

  • HGB-205
  • 2012-000695-42 (Número EudraCT)

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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