Efecto de la eritropoyetina recombinante sobre el número de células progenitoras endoteliales circulantes en personas con síntomas persistentes durante el período subagudo posterior a una lesión cerebral traumática

Objetivo

La lesión cerebral traumática (LCT) es la principal causa de muerte y discapacidad en personas menores de 45 años en los países industrializados 5;6. Un número significativo de veteranos estadounidenses de las guerras en Irak y Afganistán regresan con TBI7. Sin embargo, hasta la fecha, no hay opciones específicas de tratamiento neuroprotector con eficacia clínica comprobada. de otras agresiones cerebrales adquiridas. La lesión de los vasos sanguíneos cerebrales de tamaño pequeño y mediano es una consecuencia bien reconocida de la TBI. La EPO aumenta la producción de células progenitoras endoteliales (EPC) 4;9 y promueve la angiogénesis y la neovascularización después de una TBI. La EPO también promueve la neurogénesis y mejora la recuperación funcional en animales después de un accidente cerebrovascular experimental10-12 y TBI.13;14 La neovascularización se combina con la neurogénesis, y el aumento de ambos procesos por EPO puede resultar en una disminución de los déficits cognitivos. La neovascularización por EPO puede prevenir los déficits postraumáticos en la reactividad cerebrovascular (CVR), que se pueden medir de forma no invasiva mediante imágenes de resonancia magnética (IRM).

Esta propuesta es para un ensayo clínico piloto aleatorizado, controlado con placebo, diseñado para obtener datos sobre los efectos de la EPO en humanos con síntomas persistentes posteriores a una conmoción cerebral después de una lesión cerebral traumática. El objetivo principal es evaluar el efecto de la administración de eritropoyetina recombinante durante 4 semanas sobre el número de células progenitoras endoteliales circulantes en pacientes con síntomas persistentes durante el período subagudo después de una LCT. Esta información guiará el diseño de un futuro estudio definitivo.

Población de estudio

La población del estudio incluirá 30 hombres y mujeres con síntomas persistentes posteriores a la conmoción cerebral que continúan hasta 7 días después de la TBI. Los participantes serán miembros del servicio militar o civiles que se presenten como pacientes ambulatorios para el manejo clínico de TBI o síntomas posteriores a una conmoción cerebral en los hospitales afiliados al Centro de Neurociencia y Medicina Regenerativa (CNRM). Estos incluyen el Centro Médico Militar Nacional Walter Reed (WRNMMC), el Hospital Suburbano (SH) y el Centro Hospitalario de Washington (WHC).

Diseño

Los participantes serán remitidos al Centro Clínico NIH (CC) de los hospitales participantes o serán reclutados mediante anuncios a través del núcleo de Reclutamiento de CNRM para recibir EPO o placebo. Se llevará a cabo una evaluación telefónica para determinar la elegibilidad tentativa. En la visita inicial, los participantes serán evaluados, consentidos y aleatorizados 2:1 para recibir EPO o placebo con una dosis de 40 000 UI de EPO por vía subcutánea (s.c.) (n=20) una vez a la semana durante 4 semanas o placebo (n=10) . Cada participante tendrá 6 visitas ambulatorias (visitas 1-6) realizadas en el NIH CC. Se administrará placebo o fármaco activo s.c. basado en la aleatorización en las visitas 1-4; se recolectará sangre para ensayos de EPC y mediciones de laboratorio de seguridad durante cada visita. Se realizarán resonancias magnéticas cerebrales y pruebas neuropsicológicas durante la visita 1 (antes de administrar EPO o placebo), la visita 5 (una semana después de la administración final del fármaco) y la visita 6 (6 meses después de la inscripción en el estudio).

Medidas de resultado

Resultado primario:

1. . Efecto de 4 semanas de administración de EPO sobre el número de EPC circulantes en pacientes con síntomas persistentes durante el período subagudo después de una LCT (comparación dentro del sujeto).

   Resultados secundarios:

2. . Comparación del cambio del número de EPC circulantes entre los grupos EPO y placebo.
3. . Efecto de 4 semanas de administración de EPO en biomarcadores de MRI de recuperación de TBI (como CVR en hipercapnia y volúmenes cerebrales globales y regionales por MRI).
4. . Efecto de 4 semanas de administración de EPO sobre biomarcadores plasmáticos de angiogénesis e inflamación, como factor de células madre (SCF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor derivado del estroma (SDF-1); y metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9).

5. . Efecto de 4 semanas de administración de placebo sobre el número de EPC circulantes en pacientes con síntomas persistentes durante el período subagudo después de una TBI.

   Resultado terciario:

6. . Relación entre los niveles de EPC al inicio y después de 4 semanas y el rendimiento neuropsicológico después de TBI.