Un estudio de fase II de ibrutinib más FCR en pacientes más jóvenes sin tratamiento previo con leucemia linfocítica crónica (iFCR)

Criterios de inclusión:

• Debe tener un diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño. según los criterios IW-CLL 2008. Los pacientes también deben requerir terapia para ese diagnóstico, según el cumplimiento de al menos uno de los siguientes criterios:
• evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o el empeoramiento de anemia (hemoglobina <11,0 g/L) y/o trombocitopenia (plaquetas <100 x 10^9/L)
• Esplenomegalia masiva (≥ 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática
• ganglios linfáticos masivos (al menos 10 cm de diámetro más largo), linfadenopatía progresiva o sintomática
• linfocitosis progresiva con un aumento de más del 50% en un período de 2 meses o LDT de <6 meses. El tiempo de duplicación de linfocitos se puede obtener mediante extrapolación de regresión lineal de recuentos absolutos de linfocitos obtenidos a intervalos de 2 semanas durante un período de observación de 2 a 3 meses. En sujetos con recuentos iniciales de linfocitos en sangre de <30 x 10^9/L, la LDT no debe usarse como parámetro único para definir la indicación de tratamiento. Además, deben excluirse los factores que contribuyen a la linfocitosis o linfadenopatía distintos de la LLC (p. ej., infecciones).
• anemia autoinmune y/o trombocitopenia que responde mal a los corticosteroides u otra terapia estándar

• Síntomas constitucionales documentados, definidos como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad:

  • pérdida de peso involuntaria > 10 % en los 6 meses anteriores a la selección
  • fatiga significativa (incapacidad para trabajar o realizar actividades habituales)
  • fiebres >100.5° F o 38,0° C durante 2 o más semanas antes de la detección sin evidencia de infección

  • sudores nocturnos durante más de 1 mes antes de la selección sin evidencia de infección

    • Sin terapia previa dirigida a LLC que se instituyó debido a que el paciente cumplió previamente con los criterios de tratamiento de IW-CLL 2008
    • Edad mayor o igual a 18 años y menor o igual a 65. Debido a que la CLL es extremadamente rara en personas <18 años, los niños están excluidos de este estudio. Debido a que iFCR es una terapia agresiva que es probable que se tolere peor incluso en sujetos de edad avanzada en buen estado físico, se excluyen las personas mayores de 65 años.
    • Estado funcional ECOG ≤ 1
    • Función hematológica adecuada independiente del apoyo del factor de crecimiento durante al menos 7 días antes de la selección y la aleatorización, con la excepción de G-CSF pegilado (pegfilgrastim) y darbepoetina que no pueden administrarse dentro de los 14 días posteriores a la selección.

• Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios hematológicos en la selección:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 750 células/mm3 (0,75 x 109/L).
  • Recuento de plaquetas ≥ 50.000 células/mm3 (50 x 109/L).
  • Hemoglobina ≥ 8 g/L - Función hepática y renal adecuada definida como:

• Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 x límite superior normal (LSN)

  • Bilirrubina ≤ 1,5 x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático)
  • Función renal adecuada definida por creatinina sérica >1,5 x LSN
  • PT/INR <1,5 x ULN y PTT (aPTT) <1,5 x ULN.
  • Se desconocen los efectos de ibrutinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que agentes similares son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Condiciones concurrentes:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante.
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc., o administración crónica de >20 mg/día de prednisona) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Infección reciente que requiere tratamiento sistémico que se completó ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o activo con el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB). Los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B o el antígeno de superficie de la hepatitis B deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos.
• Cualquier infección sistémica activa no controlada.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Incapacidad para tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
• Lactantes o embarazadas.
• Pacientes que reciben cualquier otro agente del estudio
• Pacientes con afectación conocida del SNC
• QTcF basal >480 ms. NOTA: Este criterio no se aplica a los pacientes con bloqueo de rama izquierda del haz de His.
• Pacientes que requieren warfarina u otros antagonistas de la vitamina K para la anticoagulación (se permiten otros anticoagulantes previa consulta con el investigador principal).
• Administración concomitante de medicamentos o alimentos que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A
• Los pacientes con uso continuo de antibióticos profilácticos son elegibles siempre que no haya evidencia de infección activa y el antibiótico no esté incluido en la lista de medicamentos prohibidos.
• Condición o enfermedad comórbida significativa que, a juicio del investigador principal, pondría al paciente en un riesgo indebido o interferiría con el estudio.
• Incapaz de recibir tratamiento profiláctico para pneumocystis
• Pacientes con del(17p) confirmado por FISH en ≥20 % de las células o en cariotipo estimulado3.2.24 Pacientes con del(17p) confirmado por FISH en ≥20 % de las células o en cariotipo estimulado
• Pacientes con IGHV no mutado que también tienen un cariotipo complejo en un cariotipo estimulado