Monitoreo de muestras de sangre de pacientes con cáncer de pulmón mutado en EGFR

Antecedentes El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) es uno de los cánceres más comunes en el mundo, y Dinamarca tiene una de las incidencias más altas de aproximadamente 3800 nuevos pacientes cada año que son diagnosticados con NSCLC, y el pronóstico general es muy malo.

Se sabe que el sistema EGF (factor de crecimiento epidérmico) con sus receptores conocidos y proteínas relacionadas desempeña un papel activo en el desarrollo del cáncer. En el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), se ha estudiado especialmente el EGFR. La inhibición del EGFR se asocia con una supervivencia prolongada, especialmente en pacientes con mutaciones en el EGFR (EGFR M+). El 10-15 % de los pacientes con NSCLC albergan una mutación en el EGFR del tumor. Este receptor es el objetivo del tratamiento con el inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) erlotinib. La tasa de respuesta para el tratamiento con erlotinib en NSCLC EGFR M+ es de alrededor del 75 % en comparación con las tasas de respuesta de alrededor del 30 % para el tratamiento con quimioterapia tradicional.

Recientemente, se han aclarado los mecanismos de resistencia que causan la progresión en el tratamiento con TKI. La más común es la mutación T790M en EGFR, pero también se describen otros mecanismos como el aumento de la expresión de MET y HER3. Se estima que las mutaciones T790M en EGFR representan el 50% de los casos con desarrollo de resistencia a TKI. Con la excepción de HER3 y MET, que se estima que representan menos del 5% de los casos con desarrollo de resistencia, son las mutaciones que causan el 50% restante de los casos, la resistencia sigue siendo desconocida. La revelación de más mutaciones de resistencia se ve obstaculizada por los problemas de obtención de biopsias cuando se produce la progresión.

La identificación de EGFR M+ se realiza en una biopsia de tumor, que puede ser difícil de recuperar. Además, una biopsia solo proporciona información sobre una determinada parte del sitio del tumor que se analiza. Los investigadores saben que los tumores, especialmente en NSCLC, son un grupo muy heterogéneo. Un análisis de sangre nos proporciona una información más global sobre la masa tumoral de cada paciente en concreto. Sin embargo, el ADN tumoral también está presente en la sangre de pacientes con cáncer en forma de ADN libre circulante. Una nueva prueba basada en sangre identifica EGFR M+ en plasma, lo que hace posible monitorear el nivel de EGFR M+ en la sangre del paciente durante el tratamiento. Esto permite tanto una monitorización más cercana del tratamiento con erlotinib como un estudio más detallado de los mecanismos de resistencia que casi inevitablemente se desarrollan durante el tratamiento.

Un estudio piloto con 23 pacientes con NSCLC EGFR M+ demostró que la cantidad de EGFR M+ en plasma se correlaciona con la respuesta al tratamiento y podría usarse para predecir la progresión de la enfermedad. En este estudio, se detectaron mutaciones de resistencia entre 20 y 300 días antes de la evidencia clínica de progresión de la enfermedad a través de tomografías computarizadas.

Los estudios retrospectivos sugieren que el tratamiento local de la enfermedad oligoprogresiva aumenta notablemente la supervivencia libre de progresión, prolongando así el tiempo hasta que sea necesario un cambio a líneas posteriores de tratamiento sistémico.

Métodos A los pacientes con NSCLC EGFR M+ remitidos a uno de los departamentos de oncología participantes se les puede ofrecer la inscripción en el proyecto. Una colaboración multicéntrica nos permite identificar 250 pacientes EGFR M+ en un período de dos años (200 pacientes con enfermedad metastásica y 50 pacientes con enfermedad localizada). La mutación de EGFR debe diagnosticarse a través de una muestra de tejido de diagnóstico. Los pacientes deben ser mayores de 18 años y dar su consentimiento por escrito antes de ingresar al estudio. Los pacientes pueden retirar su consentimiento en cualquier momento.

Los pacientes recibirán tratamiento estándar y seguimiento. El tratamiento estándar de primera línea para pacientes con enfermedad EGFR M+ diseminada es erlotinib. El seguimiento estándar durante este tratamiento es análisis de sangre y evaluación clínica cada 6 semanas y una tomografía computarizada evaluada según los criterios RECIST cada 12 semanas. Se ordenan pruebas adicionales por indicación clínica. Se obtendrá una biopsia y una muestra de sangre antes de iniciar el tratamiento. El paciente será monitoreado prospectivamente con muestras de sangre (2 tubos EDTA de 10 ml) cada 3 a 6 semanas, tanto durante el tratamiento con erlotinib, líneas posteriores de tratamiento e intermedios de tratamiento. Las muestras de sangre se transportarán al Departamento de Bioquímica Clínica del Hospital Universitario de Aarhus, donde se analizarán en busca de subtipos de EGFR M+, tanto mutaciones sensibilizantes como mutaciones conocidas por generar resistencia al tratamiento con erlotinib. Los análisis se realizan utilizando el termociclador COBAS 4800. En caso de que se produzcan mutaciones de resistencia o aumento inesperado de la cantidad de mutaciones sensibilizantes se procederá clínicamente; inicialmente en forma de exploraciones adicionales en busca de signos de progresión de la enfermedad. Los datos clínicos se recuperarán del diario médico del paciente. Estos datos incluyen el estado TNM, la histología, la modalidad de tratamiento y las características del paciente (género, edad, tabaquismo y estado funcional). Los pacientes son seguidos hasta la muerte o al menos 24 meses después de la inclusión.

Las muestras de tejido se examinarán retrospectivamente mediante secuenciación exom. Cualquier exceso de material biológico se almacenará con el consentimiento de los pacientes durante un máximo de 15 años en un biobanco a -80 grados centígrados. Esto permite un uso óptimo del material, ya que permitirá realizar futuras investigaciones en el campo del cáncer.

Objetivos y perspectivas El propósito general de este estudio es aumentar nuestro conocimiento sobre los mecanismos moleculares, especialmente el desarrollo de resistencia, en el NSCLC EGFR M+. Un mayor conocimiento molecular es crucial en el desarrollo hacia una atención del cáncer más personalizada. Nos proporciona mejores métodos para seleccionar qué tratamiento es la opción óptima para cada paciente individual. Los investigadores esperan que nuestros resultados validen el uso de la detección y cuantificación de EGFR M+ a través de muestras de sangre en un entorno clínicamente relevante que complemente las tomografías computarizadas en la evaluación del tratamiento. Los investigadores esperan poder identificar la progresión de la enfermedad antes de lo que sería posible utilizando tomografías computarizadas solas y, por lo tanto, descubrir más casos de enfermedad oligoprogresiva elegibles para tratamiento local y, con suerte, aumentar la supervivencia libre de progresión.

La continuación del control de la sangre en las líneas posteriores de tratamiento y en los intervalos de tratamiento se sumará a nuestro conocimiento de la naturaleza del NSCLC EGFR M+.

Además, el muestreo de material biológico nos permite investigar más a fondo la biología de la resistencia.