Evaluar los mediadores de sensibilidad y resistencia a nivolumab más ipilimumab en pacientes con CPNM avanzado

Criterios de inclusión:

• El paciente debe ser capaz, dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
• ≥ 18 años.
• CPNM en estadio avanzado

• Previamente tratado con no más de dos líneas de terapia sistémica previa para el cáncer de pulmón en etapa avanzada.

  • Se puede considerar que los pacientes que recibieron previamente quimioterapia neoadyuvante, simultánea o adyuvante para NSCLC localizado y luego recurrieron dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia recibieron una línea de terapia previa.
  • La terapia de mantenimiento no cuenta como una línea separada de terapia

• Los pacientes deben:

  • Estar programado para someterse a una resección estándar de tejido tumoral como parte del plan de tratamiento antes de comenzar la terapia del estudio. Es posible que los pacientes no reciban una terapia anticancerosa sistémica intermedia entre el momento de la resección y el tratamiento con nivolumab.
  • Tener una colección de tejido de pretratamiento adecuado para el análisis correlativo definido como material suficiente para 1) tejido congelado para ADN/ARN con preparación táctil/portaobjetos representativos que confirme la presencia de material tumoral, 2) material FFPE para ICH con preparación táctil/portaobjetos representativos que confirme el material tumoral presente, y 3) suspensiones unicelulares con >20 millones de células vivas después de la digestión del tejido pero antes de la congelación. La idoneidad del material recolectado se determinará dentro de los 5 días hábiles de cada caso recolectado.
  • Tener enfermedad residual después de la resección quirúrgica que es medible por RECIST v1.1
  • Los sitios del tumor previamente irradiados se pueden considerar medibles si hay una progresión radiográfica en ese sitio posterior al momento de completar la radiación.
  • Tener una lesión tumoral biopsiable de forma segura
• Estado funcional ECOG de 0-1.

• Función hematológica, renal y/o hepática adecuada (se deben cumplir los siguientes criterios dentro de los 28 días de C1D1:

  • WBC ≥ 2000/ul
  • RAN ≥ 1500/ul
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/ul
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (a menos que haya evidencia de síndrome de Gilbert, en cuyo caso, la bilirrubina directa debe ser ≤ 1,0 x ULN)
  • AST y ALT ≤ 3 x UNL (a menos que se considere que las transaminasas elevadas están directamente relacionadas con la enfermedad metastásica que afecta al hígado, en cuyo caso AST y ALT deben ser ≤ 5x ULN)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado de ≥ 40 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault: (140-Edad) • Masa (kg)/(72 • creatinina mg/dL); multiplicar por 0,85 si es mujer
• No hay restricción en el número de líneas previas de terapia sistémica contra el cáncer. Para aquellos que han recibido terapia anticancerosa sistémica previa, debe haber al menos 3 semanas desde la última terapia sistémica.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de los 3 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.

• Anticoncepción eficaz:

  • Las mujeres en edad fértil deben aceptar practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 23 semanas (5 vidas medias más 30 días, la duración de un ciclo ovulatorio) después de la última dosis de nivolumab, o aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales.
  • Los sujetos masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía) deben aceptar 1 de los siguientes: practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 31 semanas (5 vidas medias más 90 días, la duración de la renovación de esperma ) después de la última dosis del fármaco del estudio, o abstenerse por completo de tener relaciones heterosexuales.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que están embarazadas o en período de lactancia.
• Presencia de mutaciones activadoras de EGFR o reordenamiento de ALK, a menos que se haya tratado previamente con terapia TKI estándar. Todos los pacientes con histología de adenocarcinoma deben someterse a pruebas de estado de EGFR y ALK.
• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio o antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Tratamiento previo con un inhibidor del punto de control inmunitario, incluidos (pero no limitados a) aquellos dirigidos a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, CD137, GITR, TIM3, LAG3 u OX40
• Cualquier terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 3 semanas anteriores a C1D1 de la terapia del estudio
• Se hace una excepción para los pacientes con reordenamientos de EGFR o ALK que deben haber interrumpido la terapia con TKI al menos 7 días antes de C1D1
• Se excluirán los pacientes que no hayan sido tratados previamente con quimioterapia doble basada en platino y que, a juicio del investigador, tengan una enfermedad rápidamente progresiva de modo que puedan surgir complicaciones graves por la progresión de la enfermedad en las próximas 12 semanas.
• Radioterapia no del SNC en la semana anterior a C1D1 de la terapia del estudio
• Infección activa que requiere tratamiento

• Terapia inmunosupresora sistémica previa (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) dentro de la semana anterior a la C1D1 de la terapia del estudio. Los corticosteroides inhalados, oculares, intraarticulares, intranasales y tópicos están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

  • Las dosis de reemplazo suprarrenal están permitidas en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Pacientes con antecedentes conocidos o sospechados de enfermedad autoinmune. Sujetos con diabetes tipo I melitis, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, asma/atopia infantil resuelta, pacientes con asma que requieren terapia intermitente con broncodilatadores, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un disparador externo se les permite inscribirse.
• Otras neoplasias malignas activas que requieren una intervención concurrente.
• Los pacientes con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, cuello uterino/displasia, melanoma o mama) están excluidos a menos que la terapia definitiva se haya completado al menos 1 año antes del ingreso al estudio. y el paciente ahora no tiene evidencia de enfermedad por esa malignidad y no se requiere ni se prevé que se requiera terapia adicional durante el período de estudio.

• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas conocidas no tratadas.

  o Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas adecuadamente y han regresado neurológicamente al valor inicial (excepto por signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante al menos dos semanas antes de C1D1. Además, tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.

• Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial que es sintomática o puede interferir con la detección o el manejo de sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos.
• Cualquier prueba positiva para el VIH
• Cualquier prueba positiva para ARN del VHC o HBsAg.