- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT02354690
Terapia con vemurafenib y TIL para el melanoma metastásico
Terapia de células T en combinación con vemurafenib para pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAF
Fondo:
Se ha informado que la terapia adoptiva de células T con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) induce respuestas clínicas duraderas en pacientes con melanoma metastásico. Del material tumoral del propio paciente se extraen células T, se expanden y activan in vitro en un período de cultivo de 4 a 6 semanas. Antes de la infusión de TIL, los pacientes están preacondicionados con un régimen quimioterapéutico que reduce los linfocitos. Después de la infusión de TIL, los pacientes reciben tratamiento con IL-2 para apoyar la activación y expansión de las células T in vivo.
El inhibidor de BRAF es un tratamiento aprobado para el melanoma metastásico y funciona mediante la inhibición selectiva de la enzima BRAF mutada y, en consecuencia, detiene la proliferación de células tumorales. Además, las pruebas in vitro han demostrado que vemurafenib tiene efectos inmunomoduladores que, según la hipótesis, se sinergizan con la terapia TIL, lo que se ha confirmado en estudios con animales.
Objetivos:
- Evaluar la seguridad y viabilidad al combinar vemurafenib y ACT con TIL.
- Para evaluar las respuestas inmunitarias relacionadas con el tratamiento
- Para evaluar la eficacia clínica
Diseño:
- Los pacientes serán evaluados con un examen físico, historial médico, muestras de sangre y ECG.
- Los pacientes comenzarán con vemurafenib 960 mg dos veces al día y continuarán durante la preparación de TIL.
- 7 días después del inicio de vemurafenib, los pacientes se someterán a cirugía para recolectar material tumoral para la producción de TIL.
- El paciente suspende el vemurafenib y es admitido el día -8 para someterse a quimioterapia de depleción de linfocitos con ciclofosfamida y fludara a partir del día -7.
- El día 0 los pacientes reciben infusión de TIL y poco después comienza la infusión de IL-2 de forma continua siguiendo el régimen decrescendo.
- Los pacientes serán seguidos hasta la progresión o hasta 5 años.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Herlev
-
Copenhagen, Herlev, Dinamarca, 2730
- Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Haematology/Oncology
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Melanoma metastásico irresecable confirmado histológicamente en estadio III o estadio IV.
- Metástasis disponible para resección quirúrgica (alrededor de 2 cm3) y enfermedad residual medible después de la resección.
- Mutación BRAF verificada patológicamente.
- Estado funcional ECOG 0-1.
- Esperanza de vida ≥ 3 meses.
- Sin toxicidad significativa (CTC ≤ 1) de tratamientos anteriores.
- Función renal, hepática y hematológica adecuada.
- Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres en una relación sexual con una WOCBP deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento.
- Capaz de comprender la información proporcionada y dispuesto a firmar el consentimiento informado.
Criterio de exclusión:
- Otras neoplasias malignas, a menos que se sigan durante ≥ 5 años sin signos de enfermedad, excepto el carcinoma de células escamosas o el carcinoma in situ colli uteri tratado adecuadamente.
- Metástasis cerebrales. Los pacientes con metástasis del SNC tratada previamente pueden participar si se extirparon quirúrgicamente o si se trataron con radioterapia estereotáctica si están estables > 28 días después del tratamiento medido por resonancia magnética. Los pacientes con metástasis del SNC asintomáticos y no tratados pueden participar según la evaluación de los investigadores.
- Pacientes con melanoma ocular.
- Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF.
- Alergias graves, antecedentes de anafilaxia o alergias conocidas a los medicamentos administrados.
- Comorbilidad médica o psiquiátrica grave.
- QTc ≥ 450ms.
- Aclaramiento < 70 ml/min.
- Infección aguda o crónica con p. VIH, hepatitis, tuberculosis
- Enfermedad autoinmune activa.
- Mujeres embarazadas y lactantes.
- Necesidad de tratamiento inmunosupresor, p. corticoides o metotrexato.
- Tratamiento concomitante con otros fármacos experimentales.
- Pacientes con hipercalcemia no controlada
- Deben haber transcurrido más de cuatro semanas desde cualquier terapia sistémica previa en el momento del tratamiento.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: A
7 días antes de la recolección del tumor, los pacientes comenzarán a tomar vemurafenib hasta la admisión para el régimen de quimioterapia de ciclofosfamida y fludarabina para reducir los linfocitos, seguido de una infusión de TIL e interleucina-2.
|
Vemurafenib se usa para tratar pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAF.
Los pacientes comenzarán el tratamiento en una dosis de 960 BID 7 días antes de la extracción del tumor y finaliza el día de la admisión (día -8).
Otros nombres:
Los primeros pacientes se someten a un régimen de quimioterapia para la eliminación de linfocitos que consiste en ciclofosfamida 60 mg/kg durante 2 días y fludarabina 25 mg/m2 durante 5 días (constituye los días -7 a -1 del ingreso).
Otros nombres:
7 días después del inicio del tratamiento con vemurafenib, los pacientes se someten a cirugía para extirpar un tumor con el fin de aislar, activar y expandir los linfocitos infiltrantes del tumor (TIL) a un número elevado. La preparación in vitro suele tardar entre 4 y 6 semanas utilizando el método TIL joven. El día 0 los pacientes reciben una infusión de TIL (1x10e9-2x10e11 células).
Otros nombres:
Después de la infusión de TIL, los pacientes recibirán infusiones de interleucina-2 según el régimen decrescendo (18 MUI/m2 durante 6 horas, 18 MUI/m2 durante 12 horas, 18 MUI/m2 durante 24 horas seguido de 4,5 MUI/m2 durante otras 3 x 24 horas)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de eventos adversos informados
Periodo de tiempo: 0-40 semanas
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Determinar la seguridad de la administración de vemurafenib en combinación con la terapia TIL, incluida la quimioterapia de reducción de linfocitos y el tratamiento con interleucina-2 mediante la recopilación de eventos adversos de acuerdo con CTCAE v. 4.0.
Desde el inicio del tratamiento hasta 24 semanas después de la infusión de células T.
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0-40 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuestas inmunitarias relacionadas con el tratamiento
Periodo de tiempo: 0-24 semanas
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Número de pacientes cuyo producto de infusión contenía células T reactivas antitumorales mediante pruebas in vitro. Las células T reactivas antitumorales se definen por una tinción positiva para dos de los tres marcadores (interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa y CD107a) en una tinción de citocinas intracelulares mediante citometría de flujo. |
0-24 semanas
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Tasa de respuesta objetiva
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
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Criterios de Evaluación por Respuesta en Criterios de Tumores Sólidos (RECIST v1.1): Respuesta Completa (CR), Desaparición de todas las lesiones diana y no diana; Respuesta parcial (PR), >=30% de disminución en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; Respuesta global (OR) = CR + PR
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Hasta 12 meses
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Hasta 40 meses
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La supervivencia global (SG), definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte, se describirá con la curva de Kaplan-Meier.
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Hasta 40 meses
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Hasta 40 meses
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La supervivencia libre de progresión (PFS), definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, la recaída o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, se describirá con la curva de Kaplan-Meier. La progresión se define utilizando los Criterios de evaluación de respuesta en los criterios de tumores sólidos (RECIST v1.1), como un aumento del 20 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, o un aumento medible en una lesión no diana, o la aparición de nuevas lesiones |
Hasta 40 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Inge Marie Svane, Prof., MD, Department of Oncology, Copenhagen University Hospital, Herlev, Herlev Ringvej 75, DK-2730 Herlev, Denmark
- Investigador principal: Troels Holz Borch, MD, Department of Oncology, Copenhagen University Hospital, Herlev, Herlev Ringvej 75, DK-2730 Herlev, Denmark
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
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Finalización primaria (ACTUAL)
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- Agentes alquilantes
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- Fludarabina
- Interleucina-2
- Vemurafenib
Otros números de identificación del estudio
- MM1414
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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