Identificación de nuevos genes FTLD (FTLD-Exome)

Antecedentes y justificación de la investigación. En Francia, entre 6000 y 8000 pacientes se ven afectados por la degeneración lobar frontotemporal (FTLD). Las DLFT son demencias degenerativas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, caracterizadas por trastornos del comportamiento, del lenguaje y cognitivos que comienzan en la sexta década. Las formas genéticas de FTLD son frecuentes (30-50% de los pacientes), pero aún se desconocen los genes responsables del 30-40% de FTLD familiar. En la actualidad, no se puede proponer un diagnóstico molecular para el 30% de las familias y pacientes con DLFT, para los cuales aún se desconocen los genes responsables. Tampoco se pueden proponer pruebas presintomáticas a los familiares de riesgo en estas familias.

Objetivos.

1. El objetivo principal de esta propuesta es identificar uno o varios genes responsables de FTLD.

2. Los objetivos secundarios son:

   • evaluar la frecuencia relativa de los genes identificados;
   • describir los fenotipos asociados con las mutaciones en estos genes;
   • establecer correlaciones fenotipo-genotipo para mejorar los procedimientos y estrategias de diagnóstico;
   • desarrollar nuevos análisis de diagnóstico genético en un futuro próximo.

Proyecto Los pacientes serán reclutados en tres hospitales (Paris Salpetriere, Limoges, Lille). Estos tres centros son socios de una red clínico-genética nacional de 20 centros franceses expertos en FTLD/FTLD-ALS, coordinados por el Dr. Yo Le Ber. Los participantes de esta red han colaborado durante los últimos 15 años y ya han reclutado a más de 1000 pacientes con FTLD. La secuenciación de genes conocidos en estas familias permitió la identificación de 150 familias con una forma autosómica dominante de FTLD no asociada con una mutación conocida. A través de la red, nuestro objetivo es reclutar 400 nuevos pacientes con FTLD durante los 4 años del proyecto. Esta estimación se basa en la contratación anual de la red durante los dos últimos años.

En este proyecto se ampliarán las 30 familias más informativas (440 pacientes y familiares muestreados).

La combinación de la secuenciación del exoma completo con estudios de ligamiento genético en familias de FTLD sin mutaciones conocidas y el gran número de familias incluidas en este proyecto son dos puntos importantes que deberían conducir a la identificación de varios genes nuevos. Cuando se identifiquen los genes causales, estableceremos las frecuencias de las mutaciones, ampliaremos el espectro mutacional, describiremos los fenotipos clínicos y estableceremos correlaciones fenotipo-genotipo. Se analizarán parámetros genéticos como la penetrancia.