Estudio de fase I de Oral BAY 1217389 en combinación con paclitaxel intravenoso

BAY1217389 es un inhibidor potente y altamente selectivo de la actividad quinasa del huso monopolar 1 (MPS1). La MPS1 humana es una serina treonina quinasa, que funciona como un componente central del punto de control del ensamblaje del huso (SAC), un mecanismo de vigilancia clave que monitorea la unión de los microtúbulos del huso a los cinetocoros de los cromosomas durante la pro-metafase y detiene las transiciones a anafase hasta que todos los cromosomas estén biorientados, completamente unidos y correctamente tensados ​​en la placa metafásica. MPS1 se expresa en la fase de mitosis del ciclo celular en células en proliferación. Se ha observado una sobreexpresión de MPS1 en varias líneas de células cancerosas y tipos de tumores, incluidos los cánceres de pulmón y de mama.

Los fármacos antimitóticos establecidos, como los alcaloides de la vinca, los taxanos o las epotilonas, activan el SAC ya sea desestabilizando o estabilizando los microtúbulos del huso, lo que produce una detención mitótica. La detención prolongada en la mitosis fuerza a una célula a una salida mitótica sin citocinesis o a una catástrofe mitótica que conduce a la muerte celular. Por el contrario, los inhibidores de MPS1 inactivan el SAC y aceleran la progresión de las células a través de la mitosis, lo que finalmente da como resultado una grave segregación cromosómica, una catástrofe mitótica y la muerte celular. En consecuencia, la inhibición de MPS1 conduce a que las células no se detengan en la mitosis en respuesta a los fármacos antimitóticos. Por lo tanto, la combinación de agentes que interfieren en los microtúbulos y la inhibición de MPS1 aumenta fuertemente los errores de segregación cromosómica y la muerte celular y, por lo tanto, constituye una estrategia eficaz para eliminar selectivamente las células tumorales.

Se espera que la inhibición de MPS1 en combinación con agentes que interfieren en los microtúbulos mejore la eficacia terapéutica de los fármacos antimitóticos y supere la resistencia al paclitaxel.

Los objetivos principales de este estudio son:

• Determinar la seguridad, la tolerabilidad, la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) de BAY1217389 oral administrado en combinación con paclitaxel intravenoso (IV) usando un programa de dosificación intermitente (2 días con / 5 días sin) en sujetos con malignidades avanzadas.
• Caracterizar la farmacocinética (PK) de BAY1217389 oral y paclitaxel IV.

Los objetivos exploratorios de este estudio son:

• Determinar cualquier eficacia clínica preliminar de BAY1217389 oral administrado en combinación con paclitaxel IV en comparación con paclitaxel administrado solo.
• Determinar los efectos de modulación del objetivo farmacodinámico (PD) (disminución de la proteína asociada al cinetocoro fosforilado pKNL1 y potencialmente otros biomarcadores como la activación del sistema p53) de BAY1217389 oral en biopsias de tumor frescas emparejadas obligatorias (o en biopsias de sacabocados de piel fresca emparejadas obligatorias dependiendo del estado del sujeto y la accesibilidad del tumor) tomadas el Día 2 del Ciclo 1 (C1D2) y el C1D3.
• Evaluar el efecto de BAY1217389 oral sobre la activación de p53 en muestras de sangre como biomarcador de EP (se tomarán muestras de sangre como procedimiento obligatorio para monitorear los efectos de la EP en C1D 4, C1D 3 y C1D 2).
• Evaluar el efecto de BAY1217389 en los niveles de ácido desoxirribonucleico (ADN) circulante libre derivado de tumores en muestras de sangre tomadas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y en C1D3, C1D8 y C1D15