Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con ixazomib para mieloma múltiple de alto riesgo (BMT CTN 1302)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben cumplir con uno de los siguientes criterios de enfermedad:

   una. Pacientes con mieloma múltiple de alto riesgo en respuesta parcial (PR) o mejor sin progresión previa y ≤ 24,0 meses después del trasplante autólogo de células hematopoyéticas (HCT) (único o en tándem planificado), o ≤ 24,0 meses después del inicio del antimieloma sistémico terapia para pacientes sin TCH autólogo previo; o

   i. El alto riesgo se define por la presencia de cualquiera de los siguientes detectados en cualquier momento antes de la inscripción: deleción del cromosoma 13 por citogenética convencional, hipodiploidía, anormalidad en el cromosoma 1 (amplificación 1q o deleción 1p), t(4;14), t(14;16), t(14;20) o deleción de 17p por hibridación fluorescente in situ (FISH) o cariotipado convencional; criterios de alto riesgo basados ​​en perfiles de expresión génica (GEP) comercialmente disponibles

   b. Pacientes con mieloma múltiple de alto riesgo (ver criterio 2.a.i. anterior) en respuesta parcial muy buena (VGPR) o mejor con 1 progresión previa que ocurrió ≤ 24,0 meses después del TCH autólogo (único o en tándem planificado), o ≤ 24,0 meses después del inicio de la terapia antimieloma sistémica para pacientes sin TCH autólogo previo; o

   i. Se puede considerar que los pacientes con una progresión previa sin paraproteína monoclonal medible en el momento de la progresión de la enfermedad o la recaída (< 1,0 g/dl en suero o < 200 mg/24 h en orina) cumplen los criterios de VGPR si < 5 % de células plasmáticas en hueso médula ósea y una disminución de ≥ 90 % en la diferencia entre los niveles de cadena ligera libre (CLL) afectados y no afectados desde el inicio (tiempo de progresión/recaída).

   ii. En pacientes con mieloma múltiple (MM) kappa de inmunoglobulina G (IgG) que reciben daratumumab: Es posible que no se alcancen los criterios del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma para VGPR, ya que se sabe que daratumumab aumenta el pico kappa de IgG. En tales casos, la FLC y la médula pueden usarse para establecer VGPR, como se indicó anteriormente, con la aprobación previa de los copresidentes del protocolo.

   C. Pacientes con mieloma múltiple de riesgo estándar en VGPR o mejor (ver criterios 2.b.i. y 2.b.ii. anterior) en el momento de la inscripción con 1 progresión previa ≤ 24,0 meses de TCH autólogo simple o planificado en tándem; o d. Pacientes con leucemia primaria de células plasmáticas en VGPR o mejor sin progresión previa de la enfermedad y ≤ 18,0 meses después del TCH autólogo, o ≤ 18,0 meses después del inicio de la terapia antimieloma sin TCH autólogo previo.

2. Los pacientes deben tener un donante de células madre de sangre periférica relacionado o no relacionado que cumpla con uno de los siguientes criterios:

   1. Un hermano donante que sea compatible 6/6 en HLA-A y -B (resolución intermedia o superior) y -DR Beta 1 (DRB1) (en alta resolución usando tipificación basada en ADN) y debe estar dispuesto a donar sangre periférica células y cumplen con los criterios institucionales para la donación O
   2. Un donante emparentado (que no sea un hermano) que sea compatible 8/8 para HLA-A, -B, -C (a una resolución intermedia o más alta) y -DRB1 (a una resolución alta utilizando la tipificación basada en el ADN) y debe estar dispuesto a donar células madre de sangre periférica y cumplir con los criterios institucionales para la donación O
   3. Un donante no emparentado que tenga una compatibilidad de 8/8 en HLA-A, -B, -C y -DRB1 (en alta resolución usando tipificación basada en ADN) y debe estar dispuesto a donar células madre de sangre periférica y cumplir con los criterios institucionales para la donación. .
3. Función cardíaca: fracción de eyección > 40%
4. Aclaramiento de creatinina estimado superior a 40 ml/minuto (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault y el peso corporal real)
5. Función pulmonar: Capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) ≥ 40% (ajustado por hemoglobina) y volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) ≥ 50%
6. Función hepática: bilirrubina total < 2 veces el límite superior normal y alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 veces el límite superior normal (los pacientes con enfermedad de Gilbert pueden superar el valor de bilirrubina definido de 2 veces el límite superior de normal, sin embargo, se deben realizar mediciones de bilirrubina directa para confirmar este diagnóstico).
7. Las mujeres (a menos que sean posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, o estén esterilizadas quirúrgicamente), aceptan practicar dos (2) métodos anticonceptivos efectivos al mismo tiempo, o aceptan practicar una verdadera abstinencia cuando esto esté de acuerdo con la preferencia. y el estilo de vida habitual del sujeto (la abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables) hasta 90 días después de la última dosis de la terapia de mantenimiento (consulte la Sección 2.6.2 para conocer la definición). de posmenopáusicas).
8. Los sujetos masculinos (incluso si han sido esterilizados quirúrgicamente) deben aceptar uno de los siguientes: practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz (consulte la Sección 2.6.4.1 para obtener una lista de los métodos de barrera) o practicar una verdadera abstinencia cuando esto esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del tema. La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos aceptables desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis de la terapia de mantenimiento.
9. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
10. Capaz de cumplir con el programa de visitas de estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Puntuación de rendimiento de Karnofsky <70 %
2. HCT alogénico previo
3. Paciente con mieloma múltiple puramente no secretor [ausencia de proteína monoclonal (proteína M) en suero medida por electroforesis e inmunofijación y ausencia de proteína de Bence Jones en la orina definida por el uso de técnicas convencionales de electroforesis e inmunofijación y ausencia de cadena ligera libre en suero > 100 mg/L].
4. Administración preventiva/profiláctica planificada de linfocitos de donantes (según la sección 2.5.2)
5. Compromiso del sistema nervioso central (SNC) con mieloma múltiple definido como positividad del líquido cefalorraquídeo (LCR) para células plasmáticas o un plasmocitoma parenquimatoso del SNC
6. Pacientes con infecciones bacterianas, virales o fúngicas no controladas (que actualmente toman medicamentos y con progresión o sin mejoría clínica) en el momento de la inscripción.
7. Presencia de acumulación de líquido (ascitis, derrame pleural o pericárdico) que interfiere con el aclaramiento de metotrexato o hace que el uso de metotrexato esté contraindicado.
8. Pacientes seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
9. Paciente con Hepatitis B o C activa determinada por serología y/o prueba de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT).
10. Pacientes con hipersensibilidad a bortezomib, boro o manitol.
11. Enfermedad GI conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de MLN9708 (ixazomib), incluida la dificultad para tragar.
12. Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente.
13. Pacientes con neuropatía periférica sensorial ≥ grado 2.
14. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice D), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
15. Pacientes mujeres que están lactando o embarazadas
16. Neoplasias malignas previas excepto carcinoma basocelular resecado o carcinoma cervical in situ tratado. Se permitirá el cáncer tratado con intención curativa ≥ 5 años antes. El cáncer tratado con intención curativa < 5 años, que está en remisión, será revisado caso por caso por el Oficial de Protocolo o uno de los Presidentes de Protocolo.
17. Pacientes con afectación multiorgánica por amiloidosis o evidencia de disfunción orgánica relacionada con la amiloidosis.
18. No haberse recuperado por completo (es decir, sin toxicidades > Grado 1 según CTCAE versión 4.0) de los efectos reversibles de la quimioterapia previa.
19. Paciente con enfermedad médica o psiquiátrica grave que probablemente interfiera con la participación en este estudio clínico
20. Participación en ensayos clínicos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo, ≤ 14,0 días de inscripción en este ensayo y durante toda su duración.
21. Pacientes que hayan recibido radioterapia dentro de las 3 semanas previas al trasplante. La inscripción de sujetos que requieren radioterapia concurrente (que debe estar localizada en el tamaño de su campo) debe diferirse hasta que se complete la radioterapia y hayan transcurrido 3 semanas desde la última fecha de la terapia.
22. Pacientes que no pueden o no quieren cumplir con el programa de evaluación del estudio.