Hipoxia intermitente aguda y entrenamiento en cinta rodante soportado por el peso corporal para pacientes con lesiones incompletas de la médula espinal

Actualmente, no existe una "cura" para las lesiones de la médula espinal (SCI). Aunque la comprensión científica de la regeneración del sistema nervioso central (SNC) ha avanzado mucho en los últimos veinte años, todavía hay muchas incógnitas con respecto a la inducción de una regeneración exitosa, especialmente con LME crónica. Un enfoque más realista, basado en el conocimiento actualmente disponible, para mejorar la calidad de vida de una gran proporción de la población paralizada puede ser desarrollar tratamientos que provoquen una recuperación funcional parcial basada en el potencial neuroplástico de las vías neurales preservadas. En este escenario, la hipoxia intermitente aguda (AIH) mejora la capacidad heredada de neuroplasticidad y fortalece las entradas sinápticas sobrevivientes en las motoneuronas espinales, que desencadenan la recuperación funcional después de SCI en ratas y humanos. C5) a través de preparaciones de registro del nervio frénico (Mitchell, 2007). Brevemente, la AIH moderada (3 episodios hipóxicos de 5 min; PaO2 35-45 mmHg; intervalos de 5 min) provoca la facilitación frénica a largo plazo (pLTF), un tipo de memoria presente en la médula espinal cervical. El mecanismo de pLTF inducido por AIH es que la hipoxia episódica activa las neuronas serotoninérgicas del rafe que se proyectan a los núcleos motores frénicos. La liberación de serotonina espinal durante los episodios hipóxicos posteriormente activa los receptores de serotonina tipo 2 (5-HT2) acoplados a la proteína Gq en o cerca de las neuronas motoras frénicas e inicia cascadas intracelulares que subyacen a pLTF. pLTF requiere la activación del receptor espinal 5-HT2, la nueva síntesis del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la activación de su receptor de tirosina quinasa de alta afinidad (TrkB) seguido de la señalización de la quinasa ERK MAP. Aunque los eventos de señalización aguas abajo de ERK son menos claros, se especula que los receptores de glutamato están fosforilados, lo que aumenta la transmisión glutamatérgica y quizás la inserción dentro de las neuronas motoras frénicas, lo que establece LTF.

Dominios de tiempo más largos de AIH, por ejemplo, hipoxia intermitente aguda diaria (es decir, dAIH, 10 episodios por día, 7 días) han demostrado fortalecer las vías sinápticas a las neuronas motoras espinales y aumentar la recuperación respiratoria y locomotora después de una LME cervical en ratas no anestesiadas. Esta mejora funcional va acompañada de un aumento de los niveles de BDNF y TrkB dentro de los núcleos motores cervicales (C7) que inervan la extremidad anterior. Aunque no se han verificado los mecanismos detallados de la recuperación funcional en las motoneuronas torácicas o lumbares somáticas, se ha propuesto que los mismos mecanismos dependientes de la serotonina facilitan la salida motora en los núcleos motores respiratorios y no respiratorios.

El uso de dAIH para mejorar la función de las extremidades en humanos con LME crónica e incompleta ha mostrado resultados prometedores. Una sola presentación de HAI (15 episodios de 1 minuto de O2 al 9 % alternando con 1 minuto de O2 al 21 %) en pacientes con lesión medular crónica incompleta (>1 año), clasificados como C o D según los estándares internacionales para la clasificación neurológica de lesiones de la médula espinal (ISNCSCI), aumenta la capacidad de generar voluntariamente flexión plantar 4 h después de la hipoxia. En un estudio de diseño cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se estudió el impacto de la HAI diaria (15 episodios por día, 90 segundos con 9% de O2, intervalo normóxico de 60 segundos, 5 días consecutivos) combinado con entrenamiento para caminar en 19 pacientes con SCI crónica e incompleta (ISNCSCI D). La AIH diaria sola aumentó la velocidad de la marcha en un 18 % tres días después del tratamiento (prueba de marcha de 10 m); mientras que la dAIH combinada con el entrenamiento para caminar mejoró tanto la velocidad como la distancia de la caminata (37 %) después de 5 días y 1 semana después de la dAIH. Es importante destacar que no se observaron cambios en la función cognitiva después de dAIH, lo que sugiere que esta dosis moderada de AIH es segura en humanos.

Aunque dAIH (5 días consecutivos de AIH) ha demostrado efectos beneficiosos en pacientes con LME incompleta, su efecto dura solo hasta una semana; por lo tanto, es importante diseñar protocolos extendidos que mantengan el efecto funcional inicial de la dAIH en el tiempo. Se ha demostrado que la AIH repetitiva (AIHr) que consta de AIH tres veces por semana (3xwAIH) durante 10 semanas aumenta la función respiratoria y mantiene el aumento del efecto funcional provocado por dAIH en ratas no anestesiadas. Además, rAIH aumenta la expresión de moléculas clave involucradas en la plasticidad espinal inducida por AIH en ratas no anestesiadas. Por lo tanto, la AIH repetitiva puede representar una estrategia segura y efectiva para mejorar la recuperación funcional después de lesiones crónicas incompletas de la médula espinal.

El protocolo de hipoxia intermitente propuesto en este proyecto corresponde a una dosis moderada de hipoxia intermitente, lo que equivale a escalar una montaña a 5000 metros de altitud. Abundante literatura ha demostrado que la HAI moderada (≥ 9% O2, < 15 ciclos/día) tiene varios efectos beneficiosos multisistémicos: reduce la hipertensión arterial, fortalece la respuesta inmune innata, reduce la inflamación, reduce el peso corporal, aumenta la capacidad aeróbica, mejora la tolerancia a la glucosa , aumenta la densidad mineral ósea, mejora el aprendizaje espacial y la memoria, rescata el deterioro de la memoria inducido por la isquemia, reduce los síntomas de depresión, mejora la recuperación posisquémica de la función contráctil del miocardio y aumenta la capacidad respiratoria en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Además, la HAI moderada y repetitiva mejora la función respiratoria y somática tras la LME, sin consecuencias adversas como hipertensión, pérdida de células neuronales y/o gliosis reactiva o inflamación sistémica. Por lo tanto, los posibles efectos beneficiosos de la HAI no solo se limitan a las lesiones de la médula espinal, sino que incluyen una amplia gama de condiciones clínicas.

Las terapias combinatorias, una de las cuales es un entrenamiento basado en actividades, pueden aumentar la plasticidad después de una SCI incompleta. En ratas con SCI incompleta, la dAIH combinada con caminar en escalera conduce a una recuperación casi completa de la capacidad de caminar en escalera. Además, la dAIH y la marcha sobre el suelo mejoran la velocidad y la distancia de la marcha en pacientes con SCI incompleta ISNCSCI D. Los estudios de investigación en animales y humanos han encontrado que el reentrenamiento después de SCI utilizando las propiedades fisiológicas intrínsecas del sistema nervioso puede facilitar la recuperación de la función. Este potencial para el reentrenamiento se basa en la plasticidad dependiente de la actividad impulsada por la información sensorial repetitiva específica de la tarea a las redes espinales.

La terapia basada en actividades (rehabilitación física) más destacada y mejor desarrollada hasta la fecha es el entrenamiento locomotor. Los principios fundamentales del entrenamiento locomotor se basan en la premisa de aproximarse de manera sólida a la experiencia sensoriomotora de caminar a través de la práctica repetitiva, que incluye: 1) maximizar la carga que soportan las extremidades inferiores y minimizar la carga que soportan las extremidades superiores, 2) optimizar las señales sensoriales para caminar , 3) optimizar la cinemática (es decir, tronco y extremidades) para cada tarea motora, y 4) maximizar las estrategias de recuperación y minimizar los mecanismos compensatorios. Los mecanismos fundamentales que respaldan esta intervención se derivan en gran medida de estudios realizados en animales espinados. Específicamente, el entrenamiento en cinta rodante aumenta el crecimiento axonal y el brote colateral proximal al sitio de la lesión en ratones (Goldshmit et al., 2008), la fosforilación de Erk1/2 en la corteza motora y el área de lesión de la médula espinal (Oh et al., 2009). ), la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en la médula espinal, mejora la atrofia muscular en ratas SCI con contusión moderada y altera las propiedades de las neuronas motoras espinales. El entrenamiento en cinta rodante soportado por el peso corporal (BWSTT, por sus siglas en inglés) se basa en la optimización de las entradas sensoriales relevantes para el entrenamiento de pasos, la práctica repetida y la posible optimización de la neuroplasticidad. Los estudios no controlados en pacientes con SCI aguda y crónica muestran mejoras en la capacidad de caminar dentro del sujeto usando BWSTT. Los investigadores proponen que la terapia BWSTT proporcione una terapia conductual que respalde de forma independiente los resultados positivos.

La AIH combinada con el entrenamiento asistido por el peso corporal representa un método no farmacológico simple y seguro para mejorar la neuroplasticidad en la médula espinal y, por lo tanto, mejorar la función de caminar en pacientes con lesiones incompletas de la médula espinal. A nivel celular, tanto BWSTT como AIH aumentan la expresión de BDNF. BDNF tiene un amplio repertorio de propiedades neurotróficas y neuroprotectoras en el SNC y la periferia; a saber, protección y supervivencia neuronal, expresión de neuritas, crecimiento y remodelación axonal y dendrítica, diferenciación neuronal y plasticidad sináptica tal como sinaptogénesis en terminales axónicos arborizantes y eficacia de transmisión sináptica. Por lo tanto, BWSTT puede servir como catalizador junto con AIH repetitivo que, cuando se combinan, desarrollan una respuesta aún mejor.

Actualmente, no existen terapias aprobadas para SCI crónica; por lo tanto, el enfoque representa una nueva estrategia prometedora para mejorar la función en pacientes con SCI subaguda y crónica, donde el potencial de ganancias funcionales adicionales es limitado.

Los investigadores proponen un estudio aleatorizado, controlado con placebo, triple ciego (pacientes, evaluadores de resultados y estadístico) que pruebe el efecto combinado de la hipoxia intermitente y el entrenamiento en cinta rodante soportado por el peso corporal en pacientes con lesión medular incompleta.