Un estudio de AG-348 en participantes adultos con deficiencia de piruvato quinasa (PK)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado
2. Hombre o mujer, mayor de 18 años
3. Antecedentes médicos conocidos de deficiencia de PK
4. Deficiencia de PK confirmada por ensayo enzimático en la selección
5. Caracterización genotípica del gen PKR en el Screening
6. Caracterización genotípica del gen de la uridina-5'-difosfato-glucuroniltransferasa-A1 (UGTA1) para documentar la enfermedad de Gilbert subyacente (los pacientes con enfermedad de Gilbert son elegibles)
7. Hombres Hb ≤ 12,0 g/dL, mujeres Hb ≤ 11 g/dL
8. Transfusión independiente, definida como no más de 3 unidades de glóbulos rojos (RBC) transfundidas en los 12 meses anteriores al primer día de la dosificación del estudio y sin transfusiones dentro de los 4 meses posteriores al primer día de la dosificación del estudio
9. Los pacientes esplenectomizados deben haberse realizado el procedimiento al menos 6 meses antes de la selección y deben estar al día con las vacunas recomendadas.
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
11. Debe estar tomando al menos 1 mg de ácido fólico al día en los 21 días anteriores a la selección
12. Función adecuada de los órganos definida por la función hepática, la función renal, el recuento de plaquetas y las evaluaciones de la coagulación.
13. Acuerdo para usar medidas anticonceptivas aprobadas

14. Las mujeres no deben estar amamantando

    Para ingresar al Período de Extensión, los pacientes deben cumplir con los criterios # 15-16:

15. Debe haber completado 24 semanas de tratamiento durante el período central y tolerar AG-348
16. El Investigador tratante acepta que existe un beneficio clínico potencial para continuar el tratamiento y recomienda la participación en el Período de Extensión y el Monitor Médico aprueba

Criterio de exclusión

1. Hb ˃ 12,0 g/dL si es hombre, Hb ˃ 11,0 g/dL si es mujer
2. Diagnóstico adicional de otro trastorno sanguíneo congénito o adquirido
3. Sobrecarga de hierro lo suficientemente grave como para provocar insuficiencia cardíaca, hepática o pancreática
4. Trasplante de médula ósea o de células madre
5. Colelitiasis o colecistitis clínicamente sintomática
6. Actualmente inscrito en cualquier otro ensayo de investigación. Se permite la participación en el Estudio de historia natural de deficiencia de PK (NCT02053480)
7. Exposición a cualquier fármaco, dispositivo o procedimiento en investigación dentro de los 28 días anteriores a la selección o durante la participación en el ensayo
8. Condición médica concurrente, como hipertensión mal controlada, insuficiencia cardíaca, infección activa, sepsis posesplenectomía frecuente, hepatitis B o C, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH1) o el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 2 (VIH2), diabetes mellitus mal controlada, antecedentes de malignidad primaria con la excepción de cáncer de piel no melanomatoso tratado curativamente, cáncer de cuello uterino o cáncer de mama in situ
9. Cirugía mayor en los últimos 6 meses
10. Trastorno psiquiátrico que podría comprometer la capacidad del paciente para cooperar con el estudio
11. Bilirrubina sérica superior al límite superior de lo normal atribuible a factores distintos de la hemólisis o el síndrome de Gilbert
12. Uso de productos restringidos que se sabe que inhiben fuertemente el metabolismo del citocromo P450 (CYP) 3A4 dentro de los 5 días anteriores a la dosis del Día 1 anterior, o que inducen fuertemente el metabolismo del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de los 28 días anteriores a la dosis del Día 1, o que inhiben fuertemente P - transportador de glicoproteína dentro de los 5 días anteriores a la dosificación del Día 1, o digoxina dentro de los 5 días previos a la dosificación del Día 1.
13. Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca: intervalo del método de Fridericia (QTcF) ˃ 450 ms en hombres, QTcF > 470 ms en mujeres, con la excepción de pacientes con bloqueo de rama izquierda
14. Arritmias cardíacas clínicamente significativas o tratadas con fármacos que son sustratos de CYP3A4
15. Alergia a las sulfonamidas si se caracteriza por anemia hemolítica aguda, anafilaxia, erupción de tipo eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson
16. Cualquier otra afección médica o psicológica que el investigador considere probable que interfiera con la capacidad del paciente para participar en el estudio.
17. No se permitirá que los pacientes ingresen al Período de extensión si: El paciente experimentó AA durante el Período central que el investigador tratante o el monitor médico designado por el patrocinador consideran que representan un riesgo de seguridad significativo para el paciente si el tratamiento fuera a extenderse