Regorafenib, melanoma maligno mutado C-kit, terapia de segunda línea

La incidencia del melanoma está aumentando a nivel mundial y la mortalidad está aumentando más rápido que la mayoría de los otros tipos de cáncer. Los avances recientes en la biología molecular del melanoma han descubierto varios objetivos terapéuticos potenciales en el melanoma. Se ha observado que el 81% de los melanomas derivados de piel no dañada por el sol crónica tienen una mutación oncogénica BRAF o NRAS, mientras que dichas mutaciones son mucho menos frecuentes en melanomas cutáneos dañados por el sol crónicos, melanomas acrales o melanomas mucosos. Por el contrario, las mutaciones de c-Kit son más comunes en los melanomas mucosos y acrales, que también pueden ir acompañados de un aumento en el número de copias de c-Kit.

En las poblaciones asiáticas, los subtipos de melanoma más comunes son el melanoma acral y mucoso, que comprenden más del 70 % de todos los melanomas, una tasa que es mucho más alta que la observada en las poblaciones blancas (6 % a 7 %). Las mutaciones o amplificaciones de KIT se informan alrededor del 20% en melanomas acrales o mucosos (JAMA. 2011;305(22):2327-2334). Por lo tanto, las mutaciones de c-Kit son probablemente el tipo más común de mutaciones genéticas en los asiáticos, y la investigación de los inhibidores de c-Kit es de alta prioridad en esta población.

El mesilato de imatinib (Gleevec, anteriormente STI571; Novartis Pharmaceuticals, Basilea, Suiza) es un inhibidor selectivo que actúa sobre Abl, c-Kit y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. Imatinib demostró una actividad significativa en pacientes con melanoma metastásico que albergan aberraciones genéticas de c-Kit, con una tasa de respuesta general del 29 % (J Clin Oncol 2011;29:2904-9) El regorafenib (BAY 73-4506) es un nuevo, oralmente activo, inhibidor multiquinasa de difenilurea de VEGFR1-3, c-KIT, TIE-2, PDGFR-β, FGFR-1, RET, RAF-1, BRAF y p38 MAP quinasa. El regorafenib proporciona una SLP y SG significativamente mejoradas en pacientes con GIST y cáncer colorrectal, respectivamente (Lancet 2013; 381: 295-302, Lancet 2013; 381: 303-12). Especialmente, la actividad inhibitoria de regorafenib es más efectiva en tumores mutados en c-kit. Por lo tanto, el regorafenib tiene la posibilidad de una actividad significativa en el melanoma con mutaciones de c-kit. Sin embargo, no se han publicado ensayos clínicos para regorafenib en pacientes con melanoma que albergan mutaciones de c-Kit.

NCCN recomienda ipilimumab, dosis altas de interleucina-2 y vemurafenib o dabrafenib para tumores con mutación BRAF como régimen preferido, e imatinib para tumores con mutación c-kit, dacarbazina, temozolomida y paclitaxel como otros regímenes activos. En Corea, el ipilimumab aún no está disponible y el imatinib para tumores mutados en c-kit no se usa legalmente. Por lo tanto, el regorafenib podría usarse para el tumor con mutación de c-kit en el marco de un ensayo clínico.