Seguridad de un refuerzo (CXB o EBRT) en combinación con quimiorradioterapia neoadyuvante para el adenocarcinoma rectal temprano (OPERA)

Justificación: estado actual del conocimiento Las pautas actuales para el cáncer de recto bajo y medio cT2-T3 (estadio clínico T2 y T3) recomiendan la cirugía de escisión mesorrectal total radical (TME) que puede involucrar un estoma permanente o una resección anterior baja con una función intestinal a veces deficiente.

Los ensayos aleatorios han demostrado que la (quimio)radioterapia neoadyuvante (nCRT) reduce el riesgo de recurrencia local en más de la mitad. A los 3 años, está cerca o por debajo del 5% con una toxicidad aceptable en muchos centros. Por otro lado, no proporciona una mejora definitiva en la supervivencia general y no aumenta las posibilidades de una cirugía conservadora.

El adenocarcinoma rectal es bastante radiorresistente y la dosis requerida para lograr una esterilización del 50% es cercana a los 90 grays (Gy), que es una dosis alta que causa toxicidad cuando se administra con radioterapia de haz externo (EBRT). Entre las técnicas de radioterapia capaces de alcanzar con seguridad dosis tan altas, la Braquiterapia de Rayos X de Contacto 50 Kv (CXB) es un método atractivo.

El ensayo aleatorizado Lyon R96-2 que utilizó CXB mostró una mayor tasa de respuesta clínica completa (cCR) del 2 % al 29 % y una mejora del 30 % en la probabilidad de evitar un estoma permanente (72 % frente a 42 %). Además, algunos pacientes que lograron cCR pudieron preservar no solo el esfínter sino todo el recto (preservación del órgano) ya sea después de la escisión local o usando solo una estrategia de "observar y esperar".

Este enfoque conservador está recibiendo un interés creciente en todo el mundo entre los especialistas en cáncer colorrectal. El trabajo extenso y pionero del Prof. Habr Gama en Brasil se considera actualmente como una referencia para el uso de quimiorradioterapia y un refuerzo de EBRT (dosis total de 54 Gy/30 f/6 semanas) seguido de observación y espera en caso de RCc para preservar el órgano. , es decir. para evitar la cirugía.

Hipótesis de investigación Los investigadores proponen realizar un estudio aleatorizado en tumores cT2, cT3a-b de menos de 5 cm utilizando dos técnicas diferentes de refuerzo de radioterapia después de quimiorradioterapia neoadyuvante (nCRT) (CAP45): EBRT (9 Gy/5 fracciones) o CXB (90 Gy/3 fracciones). El punto final será la preservación del órgano a los 3 años sin recurrencia pélvica local no salvable. La prueba de este concepto será de gran beneficio para todos los pacientes, pero especialmente para los ancianos que generalmente no están en condiciones o no desean someterse a una cirugía mayor.

La hipótesis de este estudio es determinar si la adición de un refuerzo endocavitario con CXB después del tratamiento estándar con nCRT, aumenta la posibilidad de preservación del recto y el ano en un 20%, se une en el adenocarcinoma rectal temprano sin enfermedad localmente progresiva (preservación de órganos en el brazo de control). 20%, en el brazo experimental 40%).

Objetivo principal Demostrar que la quimiorradioterapia neoadyuvante en combinación con un refuerzo administrado con CXB (Brazo B) es superior a la misma terapia neoadyuvante más un refuerzo con EBRT solo (Brazo A) en términos de preservación del recto (órgano) sin enfermedad local no salvable en 3 años después del inicio del tratamiento, o estoma de desviación permanente.

Diseño del estudio Estudio abierto, de fase III, prospectivo, multicéntrico, internacional, aleatorizado 1:1, de 2 brazos diseñado para evaluar la eficacia de un refuerzo de CXB frente a un refuerzo de EBRT.

Aleatorización:

Grupo A: EBRT conformada 3D de 45 Gy (1,8 Gy/fracción/5 semanas) con quimioterapia concurrente con capecitabina (825 mg/m2 dos veces al día, en los días de radiación).

Una EBRT de cono descendente dirigida al volumen tumoral bruto (GTV) administrará una dosis de refuerzo de 9 Gy en 5 fracciones. En la semana 14 tras el inicio del tratamiento, la evaluación de la respuesta tumoral guiará la estrategia final: cirugía (TME radical o escisión local) o watch-and-wait (W-W).

Brazo B dividido en 2 subgrupos dependiendo del diámetro del tumor:

B1: si el tumor mide < 3 cm, se administrará inicialmente una dosis de refuerzo de CXB (90 Gy/3 fracciones/4 semanas) al tumor. Después de 2 semanas de descanso, los pacientes recibirán EBRT conformada 3D de 45 Gy (1,8 Gy/fracción/5 semanas) con quimioterapia simultánea con capecitabina (825 mg/m2 dos veces al día, en los días de radiación). La evaluación clínica se realizará 3 semanas después del final de la irradiación (semana 14) y guiará la estrategia final (cirugía o W-W) como en el brazo A.

B2: si el tumor mide ≥ 3 cm, los pacientes recibirán primero EBRT de 45 Gy (1,8 Gy/fracción/5 semanas) con quimioterapia simultánea con capecitabina (825 mg/m2 dos veces al día, en los días de radiación).

Se administrará una dosis de refuerzo de CXB (90 Gy/3 fracciones/4 semanas) al tumor residual, después de un descanso de 2 semanas. En la semana 14 después del inicio del tratamiento, la evaluación de la respuesta del tumor guiará la estrategia final (cirugía o W-W) como en el brazo A. La quimioterapia adyuvante se dejará a elección de la institución.

Número de sujetos: Tomando alfa=5 % y bêta=7,5 % con un 10 % de pacientes no evaluables después de la aleatorización, se deben inscribir 236 pacientes (118 pacientes/brazo) para mostrar un aumento del 50 % en el criterio de valoración principal a los 3 años (de 20 % a 40%). Este estudio mostrará una razón de riesgo de 0,56. Regla de parada: tasa de recurrencia local no salvable > 10% comprobada por el Comité de Seguimiento de Datos independiente cada 80 pacientes.