Mecanismos Noradrenérgicos Comunes en la Enfermedad de Parkinson y Discinesia Inducida por L-DOPA (NORAPARK)

Introducción: La principal fuente de NE en el sistema nervioso central (SNC) es el locus coeruleus (LC), que envía proyecciones a prácticamente todas las partes del SNC, integrando funciones cognitivas y autonómicas con el estado de excitación (Sara SJ 2009).

Con el inicio de la patogenia de la EP en la parte inferior del tronco encefálico, los primeros síntomas de la EP que incluyen trastornos del sueño, déficits cognitivos y disfunción autonómica pueden aparecer antes que los síntomas motores de la EP, y estos síntomas se han relacionado con la degeneración de la LC. y la subsiguiente pérdida de inervación noradrenérgica en los sistemas nerviosos central y periférico (Rascol et al., 2009, Hawkes et al., 2010, Braak et al., 2003).

La pérdida de neuronas en el LC supera a la de la sustancia negra en algunos estudios (Zarow et al. 2003), en los que también se argumenta que la pérdida puede estar relacionada con los síntomas de depresión endógena en el 40% de los pacientes con EP. En estos pacientes, la gravedad de los síntomas motores también puede verse agravada por la pérdida de NE, ya que la liberación de dopamina (DA) y la activación de las neuronas dopaminérgicas normalmente se ven facilitadas por la activación de las neuronas noradrenérgicas.

La lesión del LC y la posterior pérdida de esta facilitación reduce la liberación de DA nigroestriatal. De manera similar, las lesiones de las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas inducen déficits motores más severos, en comparación con las lesiones de las neuronas dopaminérgicas solas (Mavridis M et al., 1999). Esta relación sugiere funciones directas e indirectas de la NE en la aparición y gravedad de los síntomas motores y no motores en la EP, incluida la depresión.

Los efectos de la NE están mediados por la estimulación de los tres subtipos de receptores alfa-1, alfa-2 y ß. En los estudios propuestos, los investigadores se centran en los receptores alfa-2 y ß. De los receptores alfa-2, el subtipo alfa2C se expresa densamente en las estructuras de los ganglios basales y, por lo tanto, puede mediar los efectos directos de los receptores alfa-2 sobre el comportamiento motor.

Sin embargo, en contraste con los posibles efectos beneficiosos de la activación del receptor de NE en algunas regiones del cerebro, los aumentos no fisiológicos de NE, después de la administración de L-DOPA, pueden provocar discinesia (Buck et al., 2010), mientras que las fluctuaciones de la concentración de NE en otras regiones puede contribuir a la generación de síntomas de depresión (Zarow et al. 2003). Por lo tanto, varias líneas de evidencia sugieren que la pérdida de NE puede tener funciones directas e indirectas en la aparición y gravedad de los síntomas motores y no motores de la EP y en las LID.

Fondo:

Tratamiento noradrenérgico de la EP: el alivio inicial de los síntomas de la EP que ofrece la terapia con agonistas de la dopamina se complica por la manifestación de fluctuaciones motoras, discinesia y efectos secundarios psiquiátricos después del tratamiento crónico (Ahlskog et al., 2001, Fox et al., 2008).

La eficacia de la terapia con agonistas dopaminérgicos convencionales para reducir los síntomas motores en la EP está relacionada con su capacidad para restaurar la inervación dopaminérgica perdida. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que la activación de los sistemas transmisores no dopaminérgicos, incluido el sistema noradrenérgico, puede desempeñar un papel importante en la mediación de los efectos antiparkinsonianos de la L-DOPA. L-DOPA y DA son precursores secuenciales de NE, y la excitación de los receptores noradrenérgicos después de la administración de L-DOPA puede contribuir a los efectos antiparkinsonianos de L-DOPA (Schapira et al., 2008). La liberación alta no fisiológica de NE derivada de la NE derivada de L-DOPA exógena puede contribuir tanto a la depresión comórbida como a la LID.

Además, sugiere que las terapias que mantienen la activación de los receptores de NE inducida por L-DOPA en niveles fisiológicos reducirían la gravedad de la LID en los pacientes. Sin embargo, los mecanismos subyacentes de las posibles funciones antiparkinsonianas y discinetogénicas de la NE siguen sin resolverse. En este proyecto, los investigadores proponen identificar los mecanismos a través de los cuales la NE transmite los efectos beneficiosos y adversos de la L-DOPA en un intento concertado de ayudar a mejorar el tratamiento actual de la EP sugiriendo terapias dirigidas a la activación no fisiológica inducida por la L-DOPA. de los receptores NE como contribuyente potencial a la LID.

Los investigadores desarrollaron y validaron un marcador PET novedoso para su uso en este proyecto. La yohimbina marcada con carbono 11 es un antagonista de los receptores adrenérgicos alfa-2 y ha sido validada en estudios con PET en cerdos (Jakobsen et al., 2006, Landau et al. 2012) y aprobada para uso humano. Para demostrar que la unión de [11C]yohimbina es sensible a la NE liberada endógenamente, los investigadores determinaron la unión antes y después de la estimulación del nervio vago en minicerdos in vivo.

Este grupo de investigadores también desarrolló el ligando NET selectivo, [11C]MeNER, para estudios clínicos de PET en Dinamarca. Los pacientes con EP y los controles sanos de la misma edad se someterán a exploraciones PET con los marcadores mencionados anteriormente para mapear los cambios patológicos en los transportadores y receptores noradrenérgicos in vivo.