EQW, DAPA, EQW/DAPA, DAPA/MET ER y PHEN/TPM ER en mujeres obesas con síndrome de ovario poliquístico (SOP)

El síndrome de ovario poliquístico es una afección heterogénea caracterizada por una función reproductiva y metabólica alterada que explica la miríada de características clínicas que incluyen exceso de andrógenos, anovulación crónica, adiposidad resistente a la insulina y dislipidemia. Este síndrome tiene una alta prevalencia, afectando entre el 8 y el 18% de la población femenina, según los criterios diagnósticos utilizados. El hiperandrogenismo, la disfunción ovárica y las anomalías metabólicas, los principales determinantes del SOP, parecen estar implicados de forma sinérgica en la fisiopatología del SOP. Las mujeres con SOP tienen más probabilidades de ser obesas: entre el 38 y el 88 % de las mujeres con SOP tienen sobrepeso u obesidad, aunque el SOP también puede manifestarse en mujeres delgadas. La obesidad, en particular la obesidad abdominal, desempeña un papel central en el desarrollo del SOPQ y exacerba la disfunción reproductiva y metabólica. Más que el peso corporal absoluto, lo importante es la distribución de la grasa, siendo la adiposidad central (visceral) un factor de riesgo. El tejido adiposo visceral es metabólicamente más activo que la grasa subcutánea y la cantidad de grasa visceral se correlaciona con la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia. El aumento de peso también suele ser un factor patógeno importante, y el SOP suele manifestarse clínicamente en mujeres con una presunta predisposición genética al SOP que subsecuentemente aumentan de peso. Por lo tanto, los factores ambientales (particularmente dietéticos) son importantes. Sin embargo, el IMC también está influenciado por factores genéticos como la masa grasa y la proteína asociada a la obesidad, y la obesidad es una condición altamente hereditaria. Por lo tanto, el aumento de peso responsable de la manifestación del síndrome de ovario poliquístico en muchas mujeres con esta afección está influenciado por factores genéticos. Se debe tener en cuenta el origen étnico, los antecedentes genéticos, los antecedentes personales y familiares, el grado de obesidad, ya que pueden agravar o incluso desencadenar trastornos metabólicos en mujeres con SOP. Además, la incidencia de intolerancia a la glucosa, dislipidemia, diabetes gestacional y diabetes tipo 2 (DM2) aumenta en mujeres con SOP en todos los niveles de peso y a una edad temprana. El SOP puede ser un factor de riesgo más importante que el origen étnico o la raza para la intolerancia a la glucosa en mujeres jóvenes. No se han identificado los factores exactos responsables de este exceso de riesgo en mujeres con SOP; los antecedentes familiares de DM 2, la obesidad, la resistencia a la insulina, la disfunción secretora de las células beta (células ß) y el hiperandrogenismo son posibles candidatos. Con una mejor comprensión de su fisiopatología, las consecuencias metabólicas del síndrome ahora son evidentes. Por lo tanto, estos pacientes deben ser seguidos incluso después de que se haya resuelto adecuadamente su queja inicial.

La modificación del estilo de vida es un componente clave para mejorar la función reproductiva de las mujeres con sobrepeso y anovulatorias con SOP. Incluso una pérdida de peso modesta del 5 % del peso corporal total puede restablecer la ovulación en mujeres con sobrepeso y SOP. Las características del SOP (p. ej., hirsutismo, niveles de testosterona, resistencia a la insulina, ciclo menstrual y ovulación) mostraron mejoras notables y el SOP se resolvió con frecuencia después de una pérdida de peso sustancial inducida por la cirugía bariátrica. Recientemente se han aprobado una serie de medicamentos contra la diabetes que facilitan la pérdida de peso y mejoran la resistencia a la insulina subyacente. Informamos que el tratamiento con el agonista del péptido similar al glucagón -1 (GLP-1), exenatida durante 24 semanas, fue superior al tratamiento con metformina como agente único para mejorar la acción de la insulina y reducir el peso corporal y el hiperandrogenismo en mujeres obesas con SOP. Además, observamos que el tratamiento con exenatida mejoró significativamente las respuestas de insulina de primera fase a la administración oral de glucosa. Dado que la secreción aberrante de insulina en la primera fase y la supresión alterada de la producción de glucosa endógena son los principales contribuyentes a la hiperglucemia posprandial y al desarrollo de diabetes tipo 2, los efectos de exenatida una vez a la semana [EQW (2 mg)] para atacar estos defectos y normalizar las excursiones de glucosa son probable que sea clínicamente significativo en pacientes obesas con SOP. Los inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT-2) son la clase más nueva de medicamentos para el control de la diabetes que no se han investigado para su uso en mujeres con SOP. El inhibidor de SGLT2, dapagliflozina [DAPA (10 mg/día)] tiene una acción insulinodependiente, promueve la pérdida de peso, tiene una baja incidencia de hipoglucemia y complementa la acción de otros agentes antidiabéticos. La pérdida de glucosa con la consiguiente pérdida calórica contribuye a la pérdida de peso; además, se han observado mejoras en la función de las células β. Debido a que los inhibidores de SGLT2 tienen un mecanismo de acción distinto que es independiente de la secreción de insulina, no se prevé que la eficacia de esta clase de fármacos disminuya en presencia de resistencia grave a la insulina. La pérdida de peso observada con los inhibidores de SGLT2 es similar a la observada con los agonistas del péptido 1 similar al glucagón y puede ser más aceptable porque son agentes orales. La pérdida de peso resultante ayudará aún más a disminuir la resistencia a la insulina, lo que conducirá a una mayor eliminación de glucosa, lo que contribuirá a un aumento del índice de secreción de insulina-sensibilidad a la insulina (ISSI), la medida de resultados primaria.

La mujer no diabética con SOP ofrece un modelo único para estudiar la relación entre la resistencia a la insulina y la adiposidad. Las mujeres con SOP muestran una composición corporal anormal caracterizada por un mayor porcentaje de grasa corporal, masa de grasa corporal y una mayor proporción de grasa a masa magra (proporción F/L). Los estudios que utilizan la metodología de absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) informan un mayor grado de disfunción metabólica en pacientes con SOP que parece estar directamente asociado con su mayor relación F/L. Dado que la monoterapia y la terapia combinada con exenatida una vez a la semana (EQW) y dapagliflozina (DAPA) junto con la terapia DAPA/metformina XR se asocian con la pérdida de peso, se introduce un factor de confusión en el presente estudio, ya que impide distinguir los efectos directos de los compuestos sobre la β- función celular vs. efectos debido a la reducción de la adiposidad. Para controlar la pérdida de masa corporal y proporcionar una intervención adecuada en el brazo restante del estudio, proponemos el uso de un fármaco de comparación para la pérdida de peso solo, la combinación de liberación prolongada (ER) de fentermina (PHEN)/topiramato (TPM). Para evitar la relación confusa de la grasa corporal y la resistencia a la insulina, inscribiremos solo mujeres obesas no diabéticas con SOP. Todos los pacientes recibirán asesoramiento sobre dieta y estilo de vida, incluido asesoramiento sobre ejercicio, de acuerdo con la rutina clínica habitual, comenzando durante el período inicial y continuando durante todo el estudio. Proponemos un ensayo aleatorizado, simple ciego, paralelo de 5 grupos de tratamiento de 24 semanas diseñado comparar directamente los efectos terapéuticos de exenatida una vez por semana (EQW), dapagliflozina (DAPA), EQW más DAPA, DAPA combinado/metformina ER y el medicamento para bajar de peso, fentermina/topiramato de liberación prolongada (PHEN/TPM ER) en parámetros metabólicos y endocrinológicos en mujeres obesas no diabéticas con SOP.