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Ketotifeno como tratamiento para la fuga vascular durante la fiebre del dengue (KETODEN)

3 de febrero de 2016 actualizado por: National University Hospital, Singapore

Ketotifeno como tratamiento para la fuga vascular durante la fiebre del dengue (KETODEN)

Justificación y objetivos: La infección por el virus del dengue (DENV) causa una gran morbilidad y mortalidad en todo el mundo. En 2012, aproximadamente 3600 millones de personas vivían en áreas con riesgo de infección por DENV, incluido Singapur. La patología clave de la infección por DENV es la fuga vascular, que puede ocurrir en casos leves y puede convertirse en una amenaza para la vida en casos graves cuando los pacientes pueden desarrollar fiebre hemorrágica del dengue (DHF) o síndrome de choque por dengue (DSS). Los mastocitos (MC) son fuertemente activados por DENV con estudios preliminares que muestran que los niveles de activación están correlacionados con la gravedad de la enfermedad en pacientes humanos. Por lo tanto, los investigadores proponen utilizar el fármaco estabilizador de MC, ketotifeno, para limitar la patología inmunitaria que es característica de la infección por dengue y tratar la fuga vascular inducida por el dengue. Métodos: La capacidad del ketotifeno para reducir la fuga vascular en pacientes con DENV se determinará mediante la evaluación de la acumulación de líquido en la cavidad pleural (medida por MRI y CXR) después de 5 días de administración del fármaco, evaluada como un cambio porcentual en comparación con los niveles de líquido de referencia. . Se compararán medidas adicionales de fuga vascular y patología inmunitaria como objetivos secundarios. El ensayo se llevará a cabo como un estudio aleatorizado, doble ciego, que compare las respuestas de los pacientes con dengue que recibieron ketotifeno o placebo (n = 55 por brazo). Importancia de la investigación propuesta: actualmente, no existen tratamientos específicos para limitar la fuga vascular durante la infección por DENV. Si se identifica que el ketotifeno es efectivo para prevenir el derrame pleural y/o la fuga de plasma en pacientes con DENV, esto constituiría un avance para el manejo clínico de la fiebre por DENV. Este hallazgo también respaldaría un ensayo a gran escala para determinar si el ketotifeno se puede usar para prevenir una fuga vascular grave como ocurre durante la DHF/DSS. Beneficios/Riesgos: El ketotifeno tiene antecedentes de seguridad y tolerabilidad en humanos, aprobación regulatoria y uso generalizado. Los efectos secundarios son generalmente leves. Existe la posibilidad de que, si es eficaz, mejorarían muchos de los síntomas dolorosos y potencialmente mortales de la infección por DENV que resultan de la fuga de plasma.

Descripción general del estudio

Estado

Desconocido

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Aproximadamente 230 millones de personas se infectan cada año por el virus del dengue (DENV), un Flavivirus propagado por mosquitos vectores que causa una morbilidad y mortalidad sustanciales en todo el mundo. La infección por DENV da como resultado la fiebre del dengue (DF), que suele ser una enfermedad autolimitada. Sin embargo, muchas personas pueden experimentar formas mucho más graves de la enfermedad, como la fiebre hemorrágica del dengue (DHF) y el síndrome de shock del dengue (DSS), que se caracterizan por una patología vascular generalizada, cuya manifestación más destacada es la fuga de plasma que puede conducir a conmoción y, potencialmente, la muerte. Actualmente, el tratamiento para DHF/DSS es atención de apoyo con analgésicos, reposición de líquidos y reposo en cama. El manejo de las infecciones graves por DENV generalmente requiere una hospitalización prolongada acompañada de un manejo cuidadoso de los líquidos. En este momento, no existen tratamientos específicos para DF, DHF o DSS, lo que hace que las mejoras en la atención de los pacientes con DENV sean una necesidad clínica urgente. En particular, existe la necesidad de una intervención terapéutica para prevenir la fuga vascular.

Los estudios en animales sugirieron que los medicamentos en la clase de "estabilizadores" de mastocitos (MC) pueden limitar de manera efectiva la fuga vascular en modelos de infección por DENV en ratones. Los medicamentos dirigidos a los MC se han utilizado en humanos durante décadas, en particular para el tratamiento de la alergia y el asma. Un "estabilizador de MC", el ketotifeno, actúa evitando la desgranulación de los MC. El ketotifeno es un fármaco oral utilizado actualmente para prevenir el asma. Se suministra más comúnmente en forma de sal con ácido fumárico, como fumarato de ketotifeno. El ketotifeno tiene un historial clínico de más de 30 años como medicamento seguro y actualmente está aprobado para su uso en Singapur. En otras formulaciones también se usa para tratar la irritación y reducir la fuga vascular, como en el ojo. Es un agente estabilizador de MC que evita la desgranulación de los MC, así como la producción de mediadores adicionales que no están contenidos en los gránulos de MC, incluidos los leucotrienos y el factor activador de plaquetas. El ketotifeno también funciona como un antihistamínico con función de bloqueo directo del receptor H1. La biodisponibilidad de una dosis oral de ketotifeno en humanos es de aproximadamente 80-90 %. Los niveles de fármaco alcanzan su punto máximo en el suero entre 2 y 4 horas después de la ingestión. Los pacientes con asma a veces requieren tratamiento con ketotifeno durante semanas antes de observar respuestas asmáticas mejoradas, pero se cree que esto representa el tiempo requerido para que disminuya la inflamación crónica y no el tiempo requerido para la estabilización de CM, que ocurre inmediatamente en modelos animales. La semivida de eliminación media del ketotifeno es de 12 horas. Los efectos secundarios incluyen somnolencia, boca seca, mareos leves, estimulación del sistema nervioso central (SNC) y aumento de peso. A los pacientes se les suele recetar comprimidos de 1-2 mg, dos veces al día. El tratamiento de ratones infectados con DENV con estabilizadores de MC, cromolín o cetotifeno, resultó en una reducción de la fuga vascular en comparación con los controles no tratados en dos modelos de ratón separados de infección por DENV. Estos hallazgos fueron evidentes utilizando dos medidas separadas de fuga vascular como lectura de punto final: la perfusión con azul de Evans, que es una técnica experimental clave para mostrar la fuga de plasma en los tejidos, y el análisis de hematocrito, que es el parámetro clínico que se usa más comúnmente para diagnosticar la FHD. en pacientes humanos.

Este es un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de ketotifeno en adultos con infección por dengue. El estudio se llevará a cabo como un estudio ambulatorio en el Hospital Universitario Nacional (NUH) y el Hospital General de Singapur (SGH), diariamente con resonancias magnéticas y radiografías de tórax realizadas en el Centro de Investigación de Imágenes Clínicas (CIRC) de la Universidad Nacional de Singapur ( NU). Una visita final en la convalecencia (Día 21) puede ser en el sitio de inscripción. Ciento diez (110) pacientes serán aleatorizados 1:1 a ketotifeno o placebo. Se tomará una resonancia magnética de referencia de la cavidad pleural, el hígado, el bazo y el riñón. Los comprimidos de placebo o ketotifeno se autoadministrarán durante 5 días. A los pacientes se les realizarán exámenes clínicos diarios, del día 1 al día 5, y se recolectarán muestras de sangre para determinar los niveles de quimasa en plasma, carga viral, hematología, química clínica, perfiles de productos inflamatorios y pruebas de laboratorio adicionales. Después de la administración de la dosis final del medicamento, se extraerá sangre y se realizará una resonancia magnética de seguimiento en el CIRC en NUS para evaluar la acumulación de líquido dentro de la cavidad pleural como criterio de valoración clínico primario, con evaluación del hígado, el bazo y el riñón. como puntos finales experimentales.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

110

Fase

  • Fase 4

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Ubicaciones de estudio

      • Singapore, Singapur, 117599
        • Reclutamiento
        • National University Hospital (Investigational Medicine Unit)
        • Contacto:
          • Wei Cong Lam
        • Investigador principal:
          • Paul A Tambyah
      • Singapore, Singapur, 169698
        • Reclutamiento
        • Singapore General Hospital
        • Contacto:
          • Bin Bin Meng
          • Número de teléfono: (65) 6326 5065
        • Investigador principal:
          • Jenny Low

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

21 años a 60 años (Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Hombre o mujer, edad 21-60 años
  2. Fiebre de ≥ 37,5 °C (medida directamente o notificada por el paciente) de ≤ 72 h de duración.
  3. Prueba de tira de proteína no estructural 1 (NS1) positiva o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del dengue
  4. Capaz y dispuesto a dar consentimiento informado por escrito u oral
  5. Dispuesto a ser un paciente ambulatorio del Día de estudio 1 al 5, a someterse a una resonancia magnética y una radiografía de tórax el día 1 en el hospital, a regresar al hospital el día 5 para una resonancia magnética y una radiografía de tórax, y regresar el Día de estudio 7 y 21
  6. Dispuesto a llevar un diario del uso de medicamentos para el dolor y los efectos secundarios.

Criterio de exclusión:

  1. Signos y síntomas clínicos de dengue grave, tales como: a. Vómitos persistentes b. Estado mental alterado c. Agrandamiento del hígado > 2 cm
  2. Una persona con cualquiera de los siguientes valores de laboratorio: a. aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 1000 U/L
  3. Uso actual de cualquier medicamento anticoagulante, incluidos, entre otros, aspirina, warfarina o clopidogrel.
  4. Uso actual de cualquier medicamento que bloquee las funciones del ketotifeno, como el propranolol.
  5. Uso actual de agentes antidiabéticos orales.
  6. Cualquier otra enfermedad aguda clínicamente significativa dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
  7. Pacientes con insuficiencia renal.
  8. Exposición a cualquier nuevo agente en investigación dentro de los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
  9. Examen físico anormal clínicamente significativo no relacionado con la infección por dengue.
  10. Mujeres en edad fértil que estén embarazadas, amamantando o que no deseen evitar el embarazo mediante el uso de métodos anticonceptivos apropiados, incluidos los anticonceptivos hormonales implantables orales y subcutáneos, los condones, el diafragma o el dispositivo intrauterino (DIU), durante el período en que el fármaco experimental esté administrado. Las posibles participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (punto de atención).
  11. Enfermedad o afección médica significativa actual, incluidas arritmias cardíacas, miocardiopatía u otra enfermedad cardíaca, estado inmunocomprometido, incluida la infección por VIH conocida, o cualquier otra enfermedad que el investigador considere que debe excluir al paciente, especialmente aquellas que requieren la continuación de otros medicamentos que probablemente tengan una interacción con el fármaco del estudio. Los pacientes con antecedentes de alergia no serán excluidos, a menos que la alergia se dirija al fármaco del estudio u otro ingrediente de la tableta.
  12. Cualquier condición que invalidaría el consentimiento informado o limitaría la capacidad del paciente para cumplir con los requisitos del estudio.
  13. Cualquier condición que, en opinión del investigador, complicaría o comprometería el estudio o el bienestar del paciente.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Cuadruplicar

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Comparador de placebos: Placebo
Tabletas idénticas que contienen 0 mg de ketotifeno, dos veces al día para un total de diez (10) dosis
Otros nombres:
  • Píldora de azúcar
Experimental: Ketotifeno
2 mg de ketotifeno, dos veces al día para un total de diez (10) dosis
Otros nombres:
  • Zaditor
  • C19H19NOS
  • Identificador del banco de medicamentos: DB00920

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
reducción de la acumulación de líquido en la cavidad pleural
Periodo de tiempo: día 5-7
la acumulación de líquido en la cavidad pleural se medirá mediante resonancia magnética
día 5-7

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
biomarcador sérico reducido quimasa
Periodo de tiempo: día 5-7
El biomarcador sérico para la activación de mastocitos, quimasa, se medirá en suero
día 5-7
hemoconcentración reducida
Periodo de tiempo: día 5-7
la hemoconcentración se medirá por hematocrito
día 5-7
Número de pacientes con síntomas asociados a DF
Periodo de tiempo: día 5-7
Esto se determina por la presencia de erupción cutánea, petequias, púrpura, equimosis, epistaxis u otros signos de sangrado, dolor o malestar.
día 5-7
tiempo de aclaramiento viral
Periodo de tiempo: día 5-7
día 5-7

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de pacientes con inmunoperfiles anormales
Periodo de tiempo: día 5-7
Los factores que se tienen en cuenta incluyen: niveles de expresión de ARN, niveles de quimasa en plasma, carga viral, hematología (hemograma completo), niveles de proteína viral, citocinas inflamatorias, lípidos inflamatorios (como los eicosanoides) y expresión de marcadores de activación y factores genéticos
día 5-7
pacientes con acumulación de líquido en el hígado, el bazo o el riñón
Periodo de tiempo: día 5-7
la acumulación de líquido en el hígado, el bazo o el riñón se medirá mediante resonancia magnética
día 5-7

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Investigadores

  • Director de estudio: Ashley L St John, Duke-NUS Graduate Medical School
  • Investigador principal: Paul A Tambyah, National University Hospital; National University of Singapore

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de marzo de 2015

Finalización primaria (Anticipado)

1 de julio de 2016

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de julio de 2017

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

30 de octubre de 2015

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de febrero de 2016

Publicado por primera vez (Estimar)

4 de febrero de 2016

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

4 de febrero de 2016

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de febrero de 2016

Última verificación

1 de febrero de 2016

Más información

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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