- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT02673840
Ketotifeno como tratamiento para la fuga vascular durante la fiebre del dengue (KETODEN)
Ketotifeno como tratamiento para la fuga vascular durante la fiebre del dengue (KETODEN)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Aproximadamente 230 millones de personas se infectan cada año por el virus del dengue (DENV), un Flavivirus propagado por mosquitos vectores que causa una morbilidad y mortalidad sustanciales en todo el mundo. La infección por DENV da como resultado la fiebre del dengue (DF), que suele ser una enfermedad autolimitada. Sin embargo, muchas personas pueden experimentar formas mucho más graves de la enfermedad, como la fiebre hemorrágica del dengue (DHF) y el síndrome de shock del dengue (DSS), que se caracterizan por una patología vascular generalizada, cuya manifestación más destacada es la fuga de plasma que puede conducir a conmoción y, potencialmente, la muerte. Actualmente, el tratamiento para DHF/DSS es atención de apoyo con analgésicos, reposición de líquidos y reposo en cama. El manejo de las infecciones graves por DENV generalmente requiere una hospitalización prolongada acompañada de un manejo cuidadoso de los líquidos. En este momento, no existen tratamientos específicos para DF, DHF o DSS, lo que hace que las mejoras en la atención de los pacientes con DENV sean una necesidad clínica urgente. En particular, existe la necesidad de una intervención terapéutica para prevenir la fuga vascular.
Los estudios en animales sugirieron que los medicamentos en la clase de "estabilizadores" de mastocitos (MC) pueden limitar de manera efectiva la fuga vascular en modelos de infección por DENV en ratones. Los medicamentos dirigidos a los MC se han utilizado en humanos durante décadas, en particular para el tratamiento de la alergia y el asma. Un "estabilizador de MC", el ketotifeno, actúa evitando la desgranulación de los MC. El ketotifeno es un fármaco oral utilizado actualmente para prevenir el asma. Se suministra más comúnmente en forma de sal con ácido fumárico, como fumarato de ketotifeno. El ketotifeno tiene un historial clínico de más de 30 años como medicamento seguro y actualmente está aprobado para su uso en Singapur. En otras formulaciones también se usa para tratar la irritación y reducir la fuga vascular, como en el ojo. Es un agente estabilizador de MC que evita la desgranulación de los MC, así como la producción de mediadores adicionales que no están contenidos en los gránulos de MC, incluidos los leucotrienos y el factor activador de plaquetas. El ketotifeno también funciona como un antihistamínico con función de bloqueo directo del receptor H1. La biodisponibilidad de una dosis oral de ketotifeno en humanos es de aproximadamente 80-90 %. Los niveles de fármaco alcanzan su punto máximo en el suero entre 2 y 4 horas después de la ingestión. Los pacientes con asma a veces requieren tratamiento con ketotifeno durante semanas antes de observar respuestas asmáticas mejoradas, pero se cree que esto representa el tiempo requerido para que disminuya la inflamación crónica y no el tiempo requerido para la estabilización de CM, que ocurre inmediatamente en modelos animales. La semivida de eliminación media del ketotifeno es de 12 horas. Los efectos secundarios incluyen somnolencia, boca seca, mareos leves, estimulación del sistema nervioso central (SNC) y aumento de peso. A los pacientes se les suele recetar comprimidos de 1-2 mg, dos veces al día. El tratamiento de ratones infectados con DENV con estabilizadores de MC, cromolín o cetotifeno, resultó en una reducción de la fuga vascular en comparación con los controles no tratados en dos modelos de ratón separados de infección por DENV. Estos hallazgos fueron evidentes utilizando dos medidas separadas de fuga vascular como lectura de punto final: la perfusión con azul de Evans, que es una técnica experimental clave para mostrar la fuga de plasma en los tejidos, y el análisis de hematocrito, que es el parámetro clínico que se usa más comúnmente para diagnosticar la FHD. en pacientes humanos.
Este es un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de ketotifeno en adultos con infección por dengue. El estudio se llevará a cabo como un estudio ambulatorio en el Hospital Universitario Nacional (NUH) y el Hospital General de Singapur (SGH), diariamente con resonancias magnéticas y radiografías de tórax realizadas en el Centro de Investigación de Imágenes Clínicas (CIRC) de la Universidad Nacional de Singapur ( NU). Una visita final en la convalecencia (Día 21) puede ser en el sitio de inscripción. Ciento diez (110) pacientes serán aleatorizados 1:1 a ketotifeno o placebo. Se tomará una resonancia magnética de referencia de la cavidad pleural, el hígado, el bazo y el riñón. Los comprimidos de placebo o ketotifeno se autoadministrarán durante 5 días. A los pacientes se les realizarán exámenes clínicos diarios, del día 1 al día 5, y se recolectarán muestras de sangre para determinar los niveles de quimasa en plasma, carga viral, hematología, química clínica, perfiles de productos inflamatorios y pruebas de laboratorio adicionales. Después de la administración de la dosis final del medicamento, se extraerá sangre y se realizará una resonancia magnética de seguimiento en el CIRC en NUS para evaluar la acumulación de líquido dentro de la cavidad pleural como criterio de valoración clínico primario, con evaluación del hígado, el bazo y el riñón. como puntos finales experimentales.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Wei Cong Lam
- Número de teléfono: +65 6601 2541
- Correo electrónico: wei_cong_lam@nuhs.edu.sg
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Singapore, Singapur, 117599
- Reclutamiento
- National University Hospital (Investigational Medicine Unit)
-
Contacto:
- Wei Cong Lam
-
Investigador principal:
- Paul A Tambyah
-
Singapore, Singapur, 169698
- Reclutamiento
- Singapore General Hospital
-
Contacto:
- Bin Bin Meng
- Número de teléfono: (65) 6326 5065
-
Investigador principal:
- Jenny Low
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombre o mujer, edad 21-60 años
- Fiebre de ≥ 37,5 °C (medida directamente o notificada por el paciente) de ≤ 72 h de duración.
- Prueba de tira de proteína no estructural 1 (NS1) positiva o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del dengue
- Capaz y dispuesto a dar consentimiento informado por escrito u oral
- Dispuesto a ser un paciente ambulatorio del Día de estudio 1 al 5, a someterse a una resonancia magnética y una radiografía de tórax el día 1 en el hospital, a regresar al hospital el día 5 para una resonancia magnética y una radiografía de tórax, y regresar el Día de estudio 7 y 21
- Dispuesto a llevar un diario del uso de medicamentos para el dolor y los efectos secundarios.
Criterio de exclusión:
- Signos y síntomas clínicos de dengue grave, tales como: a. Vómitos persistentes b. Estado mental alterado c. Agrandamiento del hígado > 2 cm
- Una persona con cualquiera de los siguientes valores de laboratorio: a. aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 1000 U/L
- Uso actual de cualquier medicamento anticoagulante, incluidos, entre otros, aspirina, warfarina o clopidogrel.
- Uso actual de cualquier medicamento que bloquee las funciones del ketotifeno, como el propranolol.
- Uso actual de agentes antidiabéticos orales.
- Cualquier otra enfermedad aguda clínicamente significativa dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
- Pacientes con insuficiencia renal.
- Exposición a cualquier nuevo agente en investigación dentro de los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
- Examen físico anormal clínicamente significativo no relacionado con la infección por dengue.
- Mujeres en edad fértil que estén embarazadas, amamantando o que no deseen evitar el embarazo mediante el uso de métodos anticonceptivos apropiados, incluidos los anticonceptivos hormonales implantables orales y subcutáneos, los condones, el diafragma o el dispositivo intrauterino (DIU), durante el período en que el fármaco experimental esté administrado. Las posibles participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (punto de atención).
- Enfermedad o afección médica significativa actual, incluidas arritmias cardíacas, miocardiopatía u otra enfermedad cardíaca, estado inmunocomprometido, incluida la infección por VIH conocida, o cualquier otra enfermedad que el investigador considere que debe excluir al paciente, especialmente aquellas que requieren la continuación de otros medicamentos que probablemente tengan una interacción con el fármaco del estudio. Los pacientes con antecedentes de alergia no serán excluidos, a menos que la alergia se dirija al fármaco del estudio u otro ingrediente de la tableta.
- Cualquier condición que invalidaría el consentimiento informado o limitaría la capacidad del paciente para cumplir con los requisitos del estudio.
- Cualquier condición que, en opinión del investigador, complicaría o comprometería el estudio o el bienestar del paciente.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
Comparador de placebos: Placebo
|
Tabletas idénticas que contienen 0 mg de ketotifeno, dos veces al día para un total de diez (10) dosis
Otros nombres:
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Experimental: Ketotifeno
|
2 mg de ketotifeno, dos veces al día para un total de diez (10) dosis
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
reducción de la acumulación de líquido en la cavidad pleural
Periodo de tiempo: día 5-7
|
la acumulación de líquido en la cavidad pleural se medirá mediante resonancia magnética
|
día 5-7
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
biomarcador sérico reducido quimasa
Periodo de tiempo: día 5-7
|
El biomarcador sérico para la activación de mastocitos, quimasa, se medirá en suero
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día 5-7
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hemoconcentración reducida
Periodo de tiempo: día 5-7
|
la hemoconcentración se medirá por hematocrito
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día 5-7
|
Número de pacientes con síntomas asociados a DF
Periodo de tiempo: día 5-7
|
Esto se determina por la presencia de erupción cutánea, petequias, púrpura, equimosis, epistaxis u otros signos de sangrado, dolor o malestar.
|
día 5-7
|
tiempo de aclaramiento viral
Periodo de tiempo: día 5-7
|
día 5-7
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes con inmunoperfiles anormales
Periodo de tiempo: día 5-7
|
Los factores que se tienen en cuenta incluyen: niveles de expresión de ARN, niveles de quimasa en plasma, carga viral, hematología (hemograma completo), niveles de proteína viral, citocinas inflamatorias, lípidos inflamatorios (como los eicosanoides) y expresión de marcadores de activación y factores genéticos
|
día 5-7
|
pacientes con acumulación de líquido en el hígado, el bazo o el riñón
Periodo de tiempo: día 5-7
|
la acumulación de líquido en el hígado, el bazo o el riñón se medirá mediante resonancia magnética
|
día 5-7
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Ashley L St John, Duke-NUS Graduate Medical School
- Investigador principal: Paul A Tambyah, National University Hospital; National University of Singapore
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Atrasheuskaya A, Petzelbauer P, Fredeking TM, Ignatyev G. Anti-TNF antibody treatment reduces mortality in experimental dengue virus infection. FEMS Immunol Med Microbiol. 2003 Jan 21;35(1):33-42. doi: 10.1111/j.1574-695X.2003.tb00646.x.
- St John AL, Rathore AP, Raghavan B, Ng ML, Abraham SN. Contributions of mast cells and vasoactive products, leukotrienes and chymase, to dengue virus-induced vascular leakage. Elife. 2013 Apr 30;2:e00481. doi: 10.7554/eLife.00481.
- Syenina A, Jagaraj CJ, Aman SA, Sridharan A, St John AL. Dengue vascular leakage is augmented by mast cell degranulation mediated by immunoglobulin Fcgamma receptors. Elife. 2015 Mar 18;4:e05291. doi: 10.7554/eLife.05291.
- Dengue: Guidelines for Diagnosis, Treatment, Prevention and Control: New Edition. Geneva: World Health Organization; 2009. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK143157/
- Halstead SB. Dengue. Lancet. 2007 Nov 10;370(9599):1644-52. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61687-0.
- Craps LP. Immunologic and therapeutic aspects of ketotifen. J Allergy Clin Immunol. 1985 Aug;76(2 Pt 2):389-93. doi: 10.1016/0091-6749(85)90659-1.
- Disodium cromoglycate. Lancet. 1972 Dec 16;2(7790):1299. No abstract available.
- Abraham SN, St John AL. Mast cell-orchestrated immunity to pathogens. Nat Rev Immunol. 2010 Jun;10(6):440-52. doi: 10.1038/nri2782.
- Gowen BB, Julander JG, London NR, Wong MH, Larson D, Morrey JD, Li DY, Bray M. Assessing changes in vascular permeability in a hamster model of viral hemorrhagic fever. Virol J. 2010 Sep 16;7:240. doi: 10.1186/1743-422X-7-240.
- Humbert H, Cabiac MD, Bosshardt H. In vitro-in vivo correlation of a modified-release oral form of ketotifen: in vitro dissolution rate specification. J Pharm Sci. 1994 Feb;83(2):131-6. doi: 10.1002/jps.2600830205.
- Kunder CA, St John AL, Abraham SN. Mast cell modulation of the vascular and lymphatic endothelium. Blood. 2011 Nov 17;118(20):5383-93. doi: 10.1182/blood-2011-07-358432. Epub 2011 Sep 8.
- McClean SP, Arreaza EE, Lett-Brown MA, Grant JA. Refractory cholinergic urticaria successfully treated with ketotifen. J Allergy Clin Immunol. 1989 Apr;83(4):738-41. doi: 10.1016/0091-6749(89)90008-0.
- Oliveira GA, Machado RC, Horvat JV, Gomes LE, Guerra LR, Vandesteen L, Oliveira FT, Lousada NS, Moreira-Silva S, de Fatima Ceolin M. Transient reticular gallbladder wall thickening in severe dengue fever: a reliable sign of plasma leakage. Pediatr Radiol. 2010 May;40(5):720-4. doi: 10.1007/s00247-009-1489-x. Epub 2009 Dec 15.
- Sendo T, Sumimura T, Itoh Y, Goromaru T, Aki K, Yano T, Oike M, Ito Y, Mori S, Nishibori M, Oishi R. Involvement of proteinase-activated receptor-2 in mast cell tryptase-induced barrier dysfunction in bovine aortic endothelial cells. Cell Signal. 2003 Aug;15(8):773-81. doi: 10.1016/s0898-6568(03)00014-7.
- St John AL, Rathore AP, Yap H, Ng ML, Metcalfe DD, Vasudevan SG, Abraham SN. Immune surveillance by mast cells during dengue infection promotes natural killer (NK) and NKT-cell recruitment and viral clearance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 May 31;108(22):9190-5. doi: 10.1073/pnas.1105079108. Epub 2011 May 16.
- Theoharides TC, Sieghart W, Greengard P, Douglas WW. Antiallergic drug cromolyn may inhibit histamine secretion by regulating phosphorylation of a mast cell protein. Science. 1980 Jan 4;207(4426):80-2. doi: 10.1126/science.6153130.
- Venkata Sai PM, Dev B, Krishnan R. Role of ultrasound in dengue fever. Br J Radiol. 2005 May;78(929):416-8. doi: 10.1259/bjr/54704044.
- Wilder-Smith A, Renhorn KE, Tissera H, Abu Bakar S, Alphey L, Kittayapong P, Lindsay S, Logan J, Hatz C, Reiter P, Rocklov J, Byass P, Louis VR, Tozan Y, Massad E, Tenorio A, Lagneau C, L'Ambert G, Brooks D, Wegerdt J, Gubler D. DengueTools: innovative tools and strategies for the surveillance and control of dengue. Glob Health Action. 2012;5. doi: 10.3402/gha.v5i0.17273. Epub 2012 Mar 22.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones por virus de ARN
- Enfermedades virales
- Infecciones
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Heridas y Lesiones
- Enfermedades pleurales
- Infecciones por arbovirus
- Enfermedades transmitidas por vectores
- Infecciones por Flavivirus
- Infecciones por Flaviviridae
- Cambios de temperatura corporal
- Trastornos de estrés por calor
- Fiebres Hemorrágicas Virales
- Hipertermia
- Fiebre
- Dengue
- Derrame pleural
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes dermatológicos
- Agentes antialérgicos
- Antagonistas de histamina H1
- Antagonistas de histamina
- Agentes de histamina
- Antipruriginosos
- Ketotifeno
Otros números de identificación del estudio
- EID-DF-02
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