- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT02687620
¿Tiene la inmunogenicidad una influencia en la eficacia de la terapia anti-TNF en pacientes con AS: un estudio de cohorte inicial?
¿Tiene la inmunogenicidad una influencia en la eficacia de la terapia con factor de necrosis antitumoral (anti-TNF) en pacientes con espondilitis anquilosante (EA): un estudio de cohorte inicial?
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad reumática inflamatoria crónica que afecta predominantemente a las articulaciones sacroilíacas y la columna vertebral. Es el prototipo de las espondiloartritis (EspA) y una de las enfermedades reumáticas más frecuentes. La sacroileítis es la manifestación más temprana de la enfermedad y, junto con la afectación espinal, causa dolor de espalda inflamatorio (IBP). El IBP generalmente comienza de manera insidiosa en la edad adulta temprana y, por lo general, se siente en la profundidad de las nalgas y/o en las regiones lumbares inferiores. Mejora con la actividad y vuelve con el reposo y suele acompañarse de rigidez matinal de al menos 30 minutos de duración. La afectación de la columna vertebral en pacientes con EA no suele limitarse a las articulaciones sacroilíacas y la región lumbar y suele extenderse hasta el segmento torácico y cervical. Actualmente, el único signo que es diagnóstico de AS es la sacroilitis radiográfica. Sin embargo la radiografía detecta cambios estructurales y tarda hasta diez años en aparecer de forma inequívoca.
En algunos pacientes, la molestia principal puede ser la sensibilidad ósea debido a la entesitis. La artritis en las caderas y los hombros ocurre en algunos pacientes y se asocia con un peor pronóstico. El patrón típico de artritis en pacientes con EA es asimétrico y generalmente involucra las articulaciones de las extremidades inferiores. Hay varias características extraarticulares de AS y la más común es la uveítis anterior aguda.
Hasta hace poco, las opciones de tratamiento para la EA eran limitadas y se basaban en fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad tradicionales (FARME) para la artritis reumatoide y fisioterapia. La última década fue testigo de un gran avance en la terapia de AS con el uso de agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF). Los agentes anti-TNF tienen un efecto sustancial no solo en la enfermedad axial sino también en la artritis periférica, entesitis y características extraarticulares (como psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal). Actualmente hay cuatro agentes anti-TNF aprobados para AS: (1) infliximab, que es un anticuerpo quimérico monoclonal y se administra en una dosis de 5 mg/kg cada 6 a 8 semanas; (2) etanercept que es proteína de fusión del receptor TNF humano y se administra por vía subcutánea a una dosis de 50 mg/una vez a la semana; (3) adalimumab que es un anticuerpo monoclonal humanizado y se administra como inyección subcutánea a una dosis de 40 mg quincenales; y (4) golimumab, que es un anticuerpo monoclonal totalmente humano y se administra por vía subcutánea a una dosis de 50 mg una vez al mes.
Dado que no hay estudios directos que comparen los agentes anti-TNF en el tratamiento de pacientes con EA, no existe una clasificación para la prescripción de agentes anti-TNF. Las comparaciones de tratamientos mixtos (es decir, el modelo estadístico que permite el metanálisis múltiple simultáneo de diferentes comparaciones por pares) entre infliximab, adalimumab y etanercept no mostraron una diferencia estadísticamente significativa. De hecho, se informaron mejoras similares en las puntuaciones del índice de actividad de la espondilitis anquilosante de Bath (BASDAI 50) y la remisión parcial ASAS (entre 45,2 % y 51,0 % BASDAI 50 y 22,1 % a 22,4 % para la remisión parcial) en ensayos clínicos controlados aleatorios.
Aunque muchos pacientes con EA responden muy bien a la terapia anti-TNF, una cantidad considerable de ellos no lo hace y, además, una proporción significativa de pacientes tiene que interrumpir su tratamiento. En la práctica clínica, las tasas de supervivencia del fármaco notificadas a 1 y 2 años para los agentes anti-TNF son del 70 al 85 % y del 60 al 75 %, respectivamente. volverse necesario. Por lo tanto, los factores que pueden predecir la respuesta o relacionados con la falta de respuesta primaria o secundaria al tratamiento anti-TNF tienen una atención creciente entre los especialistas tratantes. En un estudio que proporcionó una descripción general de los ensayos clínicos y los estudios observacionales, se demostró que el aumento de los reactantes de fase aguda, la mayor actividad de la enfermedad, el estado funcional, la edad más joven y la positividad para HLA-B27 fueron predictores independientes de referencia de la respuesta al tratamiento anti-TNF y el aumento de los reactantes de fase aguda. , la presencia de artritis periférica y el sexo masculino fueron los predictores de supervivencia a largo plazo del fármaco.
La inmunogenicidad se refiere al desarrollo de anticuerpos por parte del sistema inmunitario adaptativo en respuesta a sustancias extrañas. El desarrollo de anticuerpos antidrogas se estudió ampliamente en la artritis reumatoide y se demostró que los anticuerpos antidrogas tienen un impacto variable en la eficacia clínica dependiendo de si estos anticuerpos son neutralizantes o no neutralizantes. Una revisión reciente demostró que los anticuerpos neutralizantes se asocian con una probabilidad reducida de lograr una actividad mínima de la enfermedad o una remisión clínica, una menor supervivencia del fármaco, un mayor aumento de la dosis y reacciones adversas al fármaco en pacientes con AR. Sin embargo, los datos sobre la inmunogenicidad en pacientes tratados con AS son escasos y algo controvertidos. En un pequeño estudio que incluyó a 38 pacientes con EA tratados con infliximab, de Vries et al mostraron que los anticuerpos anti-infliximab se encontraron significativamente más a menudo (59 % frente a 5 %) y que los niveles séricos medios a través de infliximab fueron significativamente más bajos en los no respondedores ASAS20. En el estudio mencionado anteriormente, las reacciones a la infusión también parecían estar asociadas con el desarrollo de anticuerpos antidrogas. En otro estudio de Vries et al (26) no se encontraron anticuerpos contra etanercept y niveles séricos similares de etanercept en pacientes con EA respondedores y no respondedores (n=53). El mismo grupo también observó que los anticuerpos anti-adalimumab se volvieron detectables en el 31 % de los pacientes con EA (n=35) en un período de 6 meses y esto se correspondió con niveles reducidos del fármaco en suero.
Arends et al informaron que del 0 al 30 % de los pacientes con EA (n = 60) desarrollaron anticuerpos antifármacos durante un año de seguimiento del tratamiento anti-TNF y los pacientes con anticuerpos anti-IFN o anti-ADA tenían niveles séricos de fármacos significativamente más bajos. niveles
El objetivo de este estudio prospectivo de cohortes es evaluar la influencia de los niveles séricos de fármacos y el desarrollo de anticuerpos antifármacos en la respuesta clínica a los agentes anti-TNF. También se evaluará la evaluación de las variables demográficas, clínicas y de laboratorio asociadas con el desarrollo de anticuerpos contra el fármaco anti-TNF al inicio o en el curso de la enfermedad. A través de este estudio, también podría ser posible revelar el impacto de los anticuerpos antifármacos en la eficacia o seguridad a largo plazo, en particular, la supervivencia del fármaco en pacientes con EA tratados en la práctica clínica diaria.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Adana, Pavo
- Cukurova University School of Medicine
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Ankara, Pavo
- Hacettepe University School of Medicine
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Ankara, Pavo
- Ankara İbn-i Sina University School of Medicine
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Ankara, Pavo
- Gülhane Askeri Tıp Akademisi School of Medicine
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Aydın, Pavo
- Adnan Menderes University School of Medicine
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Elazig, Pavo
- Fırat University School of Medicine
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Eskisehir, Pavo
- Osman Gazi University School of Medicine
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Istanbul, Pavo
- Goztepe Training and Research Hospital
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Istanbul, Pavo
- Istanbul University Cerrahpaşa School of Medicine
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Istanbul, Pavo
- Istanbul University Istanbul School of Medicine
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Kocaeli, Pavo
- Kocaeli University School of Medicine
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İzmir, Pavo
- Ege University School of Medicine
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İzmir, Pavo
- İzmir Katip Celebi University School of Medicine
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes que están recibiendo su primer tratamiento anti-TNF (no cambiar)
- Diagnóstico de espondilitis anquilosante según los Criterios de Nueva York modificados
- Pacientes mayores de 18 años en el inicio de anti-TNF
Criterio de exclusión:
- Espondiloartritis distintas de AS
- VIH positivo o malignidad
- Ser tratado con otro fármaco biológico antes del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Grupo
- Perspectivas temporales: Futuro
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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Pacientes con EA que reciben tratamiento anti-TNF
Se incluirán 350 pacientes consecutivos con EA que cumplan los criterios modificados de Nueva York para la clasificación de EA (5) y con una nueva prescripción de anti-TNF (ya sea por primera vez o cambiada) en las últimas dos semanas.
El tratamiento con agentes anti-TNF estará de acuerdo con las regulaciones de la Agencia de Seguridad Social de Turquía (SGK) sobre el inicio y la continuación de agentes anti-TNF en AS, así como las recomendaciones ASAS/EULAR para el manejo de AS (29, 30 ).
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Niveles séricos de fármacos
Periodo de tiempo: 0, 3, 6 12 y 24 meses del estudio
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Se medirá en mg/L u otros niveles de medición mediante ELISA
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0, 3, 6 12 y 24 meses del estudio
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Niveles de anticuerpos antidrogas
Periodo de tiempo: 0, 3, 6 12 y 24 meses del estudio
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Se medirá en AU/mL u otros niveles de medición mediante ELISA
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0, 3, 6 12 y 24 meses del estudio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Índice de actividad de la enfermedad de espondilitis anquilosante de Bath (BASDAI)
Periodo de tiempo: cada tercer mes hasta las 104 semanas
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Para evaluar la función, BASDAI se evaluará en una escala de calificación numérica (0-10)
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cada tercer mes hasta las 104 semanas
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Índice funcional de espondilitis anquilosante de Bath (BASFI)
Periodo de tiempo: cada tercer mes hasta las 104 semanas
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Para evaluar la función, BASFI se evaluará en una escala de calificación numérica (0-10)
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cada tercer mes hasta las 104 semanas
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Índice de actividad de la enfermedad de la espondilitis anquilosante (ASDAS)
Periodo de tiempo: cada tercer mes (si está disponible) hasta 104 semanas
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ASDAS-CRP (la versión preferida) se calculará utilizando la siguiente fórmula: 0,12 X Dolor de espalda + 0,06 X Duración de la rigidez matutina + 0,11 X Global del paciente + 0,07 X Dolor periférico/hinchazón + 0,58 X Ln (PCR + 1) |
cada tercer mes (si está disponible) hasta 104 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Servet Akar, Prof, İzmir Katip Celebi University School of Medicine
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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- de Vries MK, Brouwer E, van der Horst-Bruinsma IE, Spoorenberg A, van Denderen JC, Jamnitski A, Nurmohamed MT, Dijkmans BA, Aarden LA, Wolbink GJ. Decreased clinical response to adalimumab in ankylosing spondylitis is associated with antibody formation. Ann Rheum Dis. 2009 Nov;68(11):1787-8. doi: 10.1136/ard.2009.109702. No abstract available.
- Arends S, Lebbink HR, Spoorenberg A, Bungener LB, Roozendaal C, van der Veer E, Houtman PM, Griep EN, Limburg PC, Kallenberg CG, Wolbink GJ, Brouwer E. The formation of autoantibodies and antibodies to TNF-alpha blocking agents in relation to clinical response in patients with ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol. 2010 Sep-Oct;28(5):661-8. Epub 2010 Oct 22.
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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- KCU-12032014
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